10 organer fås nu på mikrochip

Udviklingen af lægemidler er slået fejl. Det er konklusionen, jeg er nået frem til efter 30 år som lægemiddelforsker.

Bevillingerne og den økonomiske støtte til udviklingen af lægemidler og medicinsk forskning er steget dramatisk i løbet af de seneste 50 år.

Alligevel er antallet af nye lægemidler, der består den påkrævede kliniske afprøvning på mennesker, stødt faldende, når vi tager højde for den øgede investering i forskning og udvikling.

I øjeblikket koster udviklingen af et lægemiddel mere end $2,6 milliarder (cirka 18,2 milliarder kroner, red.) fra den første spæde start i laboratoriet til officiel godkendelse.

Langt de fleste lægemidler dumper i løbet af de senere (og mere bekostelige) stadier af den kliniske afprøvning på mennesker.

Derfor er medicinalindustriens nye mantra ‘slå fejl tidligt og billigt’. En vision vi som forskere overhovedet ikke kan acceptere.

Dyreforsøg viser ikke virkning på mennesker

Der er mange årsager til, at lægemiddelforskningen slår fejl.

Ét af de største problemer er, at dyreforsøgene, der er påkrævede før godkendelse, kan tage mange år at fuldføre for så alligevel ikke at være i stand til at forudsige den kliniske respons hos mennesker.

Da vi stiftede Wyss Institute, Harvard University, var det derfor et hovedfokus at udvikle alternativer til dyreforsøg i et forsøg på at accelerere udviklingen af lægemidler og potentielt skabe en ny tilgang til ‘personlig medicin’.

Mikrochips med levende menneskeceller

Vi har valgt en metode, hvor vi udvikler mikrochips, som indeholder levende menneskeceller, der rekonstruerer organernes funktioner uden for kroppen.

Vi kalder det for ‘organer-på-en-chip’.

Nu kan man med rette spørge: »Hvorfor mikrochips?«

Svaret skal findes i, at fabrikationsmetoderne, man bruger til at fremstille mikrochips til en computer, giver kontrol med arbejdet helt ned på nano- og mikrometerskala. Vi har altså fuld kontrol over og kan variere alle de individuelle celler og komponenter i de komplekse modeller, og det har man brug for, når man skal imitere levende celler og væv.

Cellerne tilføjes chippen og finder selv på plads i mikrochipsystemet.

Vi fremstiller komplekse modeller med et mekanisk system af kunstige luftstrømme og blodstrømme, såkaldte kunstige mikrovaskulære netværk, hvor vi kan opbygge og kultivere cellerne og tilføre væske, der holder cellerne i live.

Velfungerende lunge på USB-størrelse

Vores første vellykkede ‘organ-på-en-chip’ var udviklingen af en ‘lunge-chip’ med den samme konstruktion og funktion som lungernes luftsække.

Lunge-chippen, som er på størrelse med et USB-stick, er fremstillet af en fleksibel, krystalklar polymer, der indeholder tre parallelle mikrokanaler.

• Den midterste mikrokanal er delt op i mindre top- og bundkanaler af en tynd, fleksibel og porøs membran.
• På oversiden er membranen beklædt med lungeceller fra et menneskes luftsæk.
• På undersiden af membranen er menneskelige blodlegemer, kapillærer, der er de fine blodkar langs alle kroppens celler, der tilfører ilt og næringsstoffer til cellerne.
• En mekanisme i chippen bevæger sig over blodlegemernes overflade i den nedre kanal for at imitere blod.
• Et vakuum i sidekanalerne genskaber måden, lungevævet fysisk udvider og trækker sig sammen, når vi trækker vejret dybt.

Denne enkle menneskelunge-chip er i stand til at imitere et levende lungeorgans mange komplekse funktioner, heriblandt inflammation forårsaget af smogpartikler eller smitsomme bakterier.

Leverer ny indsigt i organernes funktion

Vi benyttede også lungechippen til at imitere sygdomme som eksempelvis lungeødem, også kaldet vand i lungerne, for at afdække hvilke lægemidler, der kan forhindre denne alvorlige tilstand.

Det gav helt ny indsigt i, hvordan vores organer fungerer. Vi opdagede for eksempel, at fysiologiske vejrtrækningsbevægelser har en effekt på optaget af smogpartikler.

For nylig udviklede vi lungechips med små luftvejsceller fra patienter med kronisk obstruktiv lungeødem.

Da vi eksponerede lunge-chipsene for cigaretrøg, udviste de den samme forøgede sensitivitet med hensyn til skade og inflammation forårsaget af røg, som vi observerer i patienter, der lider af lungeødem.

Tarmens økosystem på en chip

I løbet af de seneste seks år har vi udviklet mere end ti forskellige menneskeorgan-chips, heriblandt modeller der imiterer lungernes, nyrernes, tarmenes, leverens og knoglemarvens livsvigtige funktioner.

Vi har ydermere modelleret andre sygdomme som inflammatorisk tarmsygdom (IBD) såvel som lægemiddeltoksiciteten.

Vi har også arbejdet med det menneskerlige mikrobiom, det økosystem af bakterier, der lever i vores tarm. Vi kultiverede levende mikrober, der gennem adskillige uger var i direkte kontakt med levende tarmceller i vores mennesketarm-chip.

Det åbner op for en helt ny måde, vi kan studere mikrobiomets effekt på både sundhed og sygdom.

Arbejder på ‘menneskekrop-på-en-chip’

Og vi er endda gået endnu længere. Vi er allerede startet med at skabe en ‘menneskekrop-på-en-chip’, der består af flere forskellige menneskeorgan-chips, der bliver opretholdt af et integreret system, hvor vi forsyner organmodellernes celleholdige blodkar (de vaskulære kanaler) med livsopretholdende væskestrømme.

Målet er at bruge modellerne til at fastlægge lægemiddelabsorberingens dynamik; hvordan organerne nedbryder og udskiller lægemidler samt lægemidlernes effekt på væv, så vi kan fastlægge passende doseringer til brug ved menneskeforsøg og eliminere behovet for dyreforsøg.

Denne tilgang kan også bruges til at teste miljøgifte, kosmetik, husholdningskemikalier og andre miljøfaktorer for potentielle skadelige effekter.

Skræddersyet medicin undervejs?

Endnu en spændende forskningsmulighed er brugen af menneskeorgan-chips til personlig medicin.

De senere års udvikling inden for stamcelleteknologi, hvor forskerne i dag kan generere stort set alle vævstyper fra hud- eller blodceller fra voksne personer, betyder, at vi en dag måske er i stand til at skabe DIN lungechip og teste lægemidler for at afdække hvilke lægemidler, der er bedst for DIG.

Måske bliver vi i stand til at fremstille organ-chips fra patienter, der tilhører andre etniske grupper eller genetiske underpopulationer.

Man kan endda forestille sig, at vi vil være i stand til at fremstille chips med celler fra børn, hvilket vil hjælpe os med at overvinde den enorme udfordring, vi i dag står over for med hensyn til at udførelsen af kliniske forsøg blandt børn.

Mere effektiv og relevant forskning

Jeg tror, at stamcelleteknologien og menneskeorganer-på-en-chip i fællesskab vil udgøre en endnu større nytænkning, der strækker sig langt ud over personlig medicin.

Medicinalindustrien og bioteknologiske virksomheder bruger svimlende summer på at manøvrere potentielle lægemidler frem til kliniske forsøg – og de slår ofte fejl.

De analyserer efterfølgende de frembragte data for at se, om en genetisk patientgruppe måske reagerede mere positivt end andre grupper.

Hvis de har heldet med sig, igangsætter de et mere fokuseret forsøg med denne patientgruppe, og hvis forsøget er vellykket, får de godkendelse til en meget begrænset og omkostningskrævende klinisk ansøgning.

Vi forestiller os, at man med organ-chips kan skabe lungeceller tilhørende en bestemt patientgruppe, eksempelvis midaldrende latinamerikanske kvinder, der lider af lungeødem, og som er meget sensible over for cigaretrøg.

Vi kan udvikle lungechips fra disse patientgrupper, teste lægemidler på chipsene og så benytte den samme patientgruppe i forbindelse med et fokuseret klinisk menneskeforsøg.

Denne tilgang vil ikke alene reducere den tid, der almindeligvis bliver brugt på lægemiddeludvikling, men også reducere omkostningerne kraftigt og markant forøge chancen for succes.

Det ser meget lovende ud, men det er også en kæmpe udfordring.

Selvom vi nok ikke kan forvente, at organchips kommer til at erstatte dyreforsøg i den nærmeste fremtid, vil vi – hvis alt går vel – se den ene dyremodel efter den anden blive erstattet, i takt med at vi genererer data, der bekræfter, at menneskeorgan-chips er lige så robuste som dyremodellerne, og at organ-chips producerer relevante og effektive resultater.

Oversat af Stephanie Lammers-Clark