I jagten på evigt liv har forskere skabt et monster: Menneskegrisen
Blandinger af dyr og mennesker, kimærer, var i det antikke Grækenland noget, man anså som forfærdelige monstre, men i dag er kimærer ekstremt værdifulde for biomedicinsk forskning, og nu har amerikanske forskere skabt et menneske-grise-foster, som, de drømmer om, en dag vil gøre os udødelige.
Kimærer grisemenneske organer embryo stamceller CRISPR Cas9

For første gang nogensinde er det lykkedes at få menneske- og grise-stamceller til at blandes og sammen udvikles til et foster - en menneskegris. Det åbner op for et forjættende fremtidsscenarie for patienter, der har mistet funktionen i celler eller organer. (Illustration: Mette Friis-Mikkelsen)

Blodig, bleg og lyserød på det hvide laboratoriebord ligner soens forplantningsorgan lidt en medisterpølse.

Kort forinden har forskerne dissekeret den ud af en fire uger gravid so, og med spænding leder de i 'pølsens' folder efter resultatet: En lille, mørkerød plet midt i et spindelvæv af nærende blodårer.

Historien kort
  • Det er lykkedes forskere at skabe en 'menneskegris': Et tidligt grisefoster blandet med menneskeceller.
  • Parallelt viser andre forskere med mus og rotter, hvordan CRISPR-teknologien kan bruges til at lave mus med rotte-organer.
  • Tilsammen er studierne et lille skridt på vejen mod at kunne gro menneske-organer i grise.

Det er et embryon (tidligste forstadie af et foster), og bøjer man sig ned helt tæt på, kan hoved, rygrad og et begyndende forben anes inde bag den gennemsigtige, beskyttende hinde.

Dette øjeblik har professor Juan Carlos Izpisua Belmonte på Salk Institute of Biological Studies i La Jolla, USA, ventet meget længe på.

»Jeg vil sige, at ideen er enkel, men for at nå hertil, hvor vi er nu, har der været mange udfordringer, både tekniske, videnskabelige og etiske. Så vi er meget glade for det, vi har opnået i dag,« siger han.
Det lille embryon er nemlig en sensation.

For første gang nogensinde er det lykkedes at få menneske- og grise-stamceller til at blandes og sammen udvikles til et foster - en menneskegris.

Studiet er netop offentliggjort i det højt ansete videnskabelige tidsskrift Cell.

Første skridt mod erstatningsorganer groet i grise

Organismer som menneskegrisen med stamceller fra mennesker og dyr - kimærer - er ekstremt værdifulde biomedicinsk og kan f.eks. give indsigt i menneskets tidlige embryonaludvikling samt bruges til at teste nye medikamenter.

Men det helt store perspektiv er, at det er første skridt mod en fremtid med erstatningsorganer groet i grise.

»I sidste ende er målet for vores forskning at skabe et menneskeorgan i et værtsdyr som grisen,« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.

Kimærer grisemenneske organer embryo stamceller foster CRISPR Cas9

I f ses et nærbillede af embryonet i e. Hvis man ser godt efter, anes rygsøjlen som en bue under den mørkerøde plet, et lille forben stikker op, og hovedet er den store runde form til venstre med øjet som en lille, mørk plet. (Foto: Dr. Belmonte/Cell) 

Drømmen er at give mennesker evigt liv

Organmangel er stort globalt problem, og studiet peger på en løsning, hvor vi får ubegrænset adgang til livsvigtige organer som hjerter, levere og nyrer. Juan Carlos Izpisua Belmonte, som for nyligt offentliggjorde en slags 'livseliksir', der kan forlænge livet med 30 procent i mus, går endda skridtet videre og ser en fremtid, hvor vi kan blive udødelige.

»Forestil dig, at vi hele tiden skaber friske, unge organer til at erstatte skadede eller nedslidte organer, så vil vi i en fjern fremtid måske kunne finde en måde at leve som unge for evigt. Det er nok en drøm, og det vil måske ikke ske før om meget, meget lang tid,« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.

Kimærer grisemenneske organer embryo stamceller

Her ses et fire uger gammelt grise-embryo, der er blevet injiceret med menneskestamceller. (Foto: Salk Institute/ nytimes)

Begejstet dansk forsker: »Det her er rigtig spændende« 

På Institut for Veterinær- og Husdyrsvidenskab ved Københavns Universitet er stamcelleforsker professor Poul Hyttel begejstret.

»Det her er rigtig spændende, og det er en meget raffineret teknologi,« siger Poul Hyttel.

»Det er jo en meget fin tanke at kunne helbrede menneskekroppen med en blivende og vedvarende behandling i form af organer udviklet i grise, i stedet for med kortsigtede medikamenter.«

Han peger på, at grisefostrene med menneskeceller er en del af en eksplosiv udvikling inden for stamcelleforskningen, hvor man vil bruge stamceller eller organer bygget af stamceller til at genskabe tabte funktioner i kroppen.

Menneskegrise rejser en række etiske spørgsmål

Etiker og professor Thomas Ploug ved Aalborg Universitet siger at 'menneskegrisene' rejser en række etiske spørgsmål.

»Det væsentligste er, om vi ender med nogle grise, som befinder sig på et eller andet stadie i mellem grise og mennesker?« spørger Thomas Ploug.

Hvorvidt den slags menneskegrise er 'unaturlige' og ikke etisk og moralsk forsvarlige, følger vi snart op på i anden artikel.

Ligeledes peger han på, at teknikken giver anledning til overvejelser omkring, hvor menneskelige man kan tillade sig at gøre grisene.

Fra uhyrer til ekstremt værdifulde skabninger

I det antikke Grækenland var kimærer et frygteligt ildsprudlende monster med løvehoved, gedekrop og slangehale, som Homer malende beskrev i Iliaden.

I vore dages biomedicinske virkelighed er kimærer ekstremt værdifulde skabninger, opbygget af celler fra forskellige organismer.

Helt tilbage i 1984 lykkedes det den berømte og kontroversielle danske kloningspionér Steen Willadsen at skabe en sund levende ged/lamme-kimær, der skabte stor opmærksomhed.

»Vores arbejde er delvist inspireret af Steen Willadsens arbejde og af de første pattedyr-kimærer mellem husmus og mus forud for gede-får kimæren‚« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.

Kimærer grisemenneske organer embryo stamceller foster CRISPR Cas9

Her ses inducerede menneskestamceller (de små, lysende cirkler i kanylen til højre) i gang med at blive injiceret i grisefosteranlæg (den store runde). (Foto: Dr. Belmonte/Cell) 

Stamceller fra hudceller har givet nye muligheder

Men sagen er, at Steen Willadsen skabte sine kimærer ved at splitte embryoner op i to og blande dem, inden de blev ført ind i en rugemor.

Den slags arbejde ville være ulovligt med menneskeembryoner, der juridisk nyder en særlig beskyttelse.

Men siden dengang har den biomedicinske forskning udviklet sig eksplosivt, specielt inden for vores evne til at manipulere generne, og ikke mindst stamceller.

I dag er det muligt at inducere stamceller fra almindelige hudceller, og det har åbnet døren til det nye studie, hvor ingen menneskelige embryoner indgår, men derimod menneskeceller, hvis udvikling er skruet tilbage i tiden til en fosterlignende stamcelle.

'Forret' af rotte-mus kimærer

Med det nye arbejde har Juan Carlos Izpisua Belmonte og kolleger fulgt to spor, som hver for sig er vigtige og til sammen er skelsættende.

I det første spor – 'forretten' til menneskegrisen - brugte forskerne rotter og mus til at danne kimærer fra stamceller og så høste viden om, hvad der kan være muligt for større dyr og mennesker.

Nøglen viste sig at være at få timingen helt rigtig, så rottecellerne er i samme stadie som muse-cellerne, når de blandes i fosteranlægget.

Man kan sammenligne det med to halve symfoniorkestre, som er i fuld gang med at spille, og så er kunsten at samle de to orkestre, uden at der opstår for store mislyde.

Imponerende nok opnåede forskerne en overordnet effektivitet på 20 procent, og kimærerne har det godt, ligner mus og lever op mod 2 år.

Kimærer grisemenneske rotte mus organer embryo stamceller CRISPR Cas9

Her ses rotte-mus kimærer, skabt ved at injicere stamceller fra en sort rotte ind i fosteranlægget af en hvid mus. Den sorte pels vidner om rottebidraget i kimæren. (Foto: Dr. Belmonte/ Cell)

Udfordring at få 'rene' organer

Så det ser lovende ud, men forskerne er kun halvt begyndt.

En udfordring ved kimærerne er, at få 'rene' organer, fordi det er helt tilfældigt, hvordan de to celletyper blandes op, og dermed hvor mange rotteceller der ender i et organ.

Men i 2010 viste en anden stamcelleforsker, dr. Hiromitsu Nakauchi ved Tokyo Universitet i Japan, at det var muligt at gro en rottebugspytkirtel inden i mus.

Tricket er en smart måde at bruge den nye og meget omtalte CRISPR-Cas9 teknologi, som gør det hurtigt og let at redigere i arvemassen.

Ved simpelthen at fjerne et gen, som styrer udviklingen af bugspytkirtlen i mus, kan man få rottestamcellerne til at udfylde det tomrum.

CRISPR

Kort fortalt er CRISPR en DNA-saks, der meget præcist og billigt kan klippe i gener fra alle tænkelige organismer.

Forskerne kan slå gener i stykker, de kan udbedre fejl, de kan lave ændringer, og de kan manipulere. Kun fantasien sætter grænsen.

Forskere over hele verden har kastet sig frådende over CRISPR-teknologien, der giver dem mulighed for nemt og billigt at ændre på gener i alt fra bakterier og byg til mus og mennesker.

Hvis man tager orkesteranalogien, svarer det til at fjerne et af instrumenterne i muse-orkesteret, så når udviklingsprogrammet – ’dirigenten’ - kalder på det instrument, kan ingen af muse-stamcellerne svare. Rotte-orkestret derimod har instrumentet, og derfor tager de over i den del af symfonien.

Juan Carlos Izpisua Belmonte og kolleger har gennemført eksperimenter med en vifte af forskellige gener, der styrer udviklingen af hhv. øjet, hjerte og bugspytkirtlen. Alle virkede, men den største succes så de med bugspytkirtlen, hvor det lykkedes at skabe mus, som blev voksne og havde normalt blodsukkerniveau.

'Fremmede' organer kan dyrkes i dyr

I et interessant sammentræf har Hiromitsu Nakauchi og kolleger netop i Nature offentliggjort et studie, der understreger potentialet af metoden.

De groede bugspytkirtlens insulinproducerende Langerhanske-øer fra muse-stamceller i rotter. Derefter transplanterede de ’øerne’ til modelmus med diabetes og viste over et helt år, at 'øerne' kurerede musene, så deres blodsukkerniveau var som hos raske mus.

Overføres det til mennesker, har man en kur for diabetes type 1, og tilsvarende ville andre organer kunne kurere sygdomme, hvor organer svigtede.

Der er altså ingen tvivl om, at man kan dyrke 'fremmede' organer i dyr.

Menneskegrise billigere end menneskekøer

Hovedretten var klar til at rulle frem - menneskeceller i et pattedyr.

Juan Carlos Izpisua Belmonte og hans team valgte i første omgang at forsøge med både koen og grisen, dels for at få dyr af sammenlignelig størrelse, og dels fordi begge er genetiske velstuderede.

De to dyr er omtrent lige langt evolutionært fra mennesket - vores linjer splittede for ca. 95 mio. år siden.

Her kan det måske være på sin plads at standse op og tænke lidt over, hvor lang tid det egentlig er, og hvor meget der sket siden.

Det moderne menneske, Homo sapiens, så dagens lys for blot ca. 200.000 millioner år siden, menneskeslægten Homo for 2,5-3 millioner år siden, og selv hvis vi går langt tilbage i tiden, til da dinosaurerne uddøde for 65 millioner år siden, havde vi og koen og grisen allerede længe udviklet os i selvstændige linjer.

Verden har ændret sig, og det har vi og vores husdyr også.

Kimærer grisemenneske organer embryo stamceller CRISPR Cas9

 Menneskegrise-kimærerne er skabt ved hjælp af grise som disse fra Agropor i Spanien. (Foto: Dr. Belmonte/ Cell)

Som at køre ind på en meget hurtig motorvej

Køerne er dyrere og mindre praktiske at arbejde med, så selv om de indledende forsøg faktisk viste, at menneske-ko kimærer kan lade sig gøre, fokuserede forskerne hurtigt på grisen.

Igen er timingen afgørende, så forskerne matchede de menneskelige stamceller til cellerne i grisens fosteranlæg og ramte det rigtige niveau af pluripotens (dvs. små indre forskelle i cellens evne til at udvikle sig til alle organer).

Da grisens drægtighed kun er en tredjedel af menneskets graviditet, sammenlignede forskerne det med at køre ind på motorvejen fra en lille sidevej.

»Det er, som om menneskecellerne kører ind på en motorvej med meget hurtigere trafik end den normale motorvej. Hvis man kommer i forskellig fart, vil der ske ulykker,« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.

Forskerne injicerede flere forskellige former af stamceller ind i grises fosteranlæg for at se, hvilke der overlevede bedst. De fandt, at et niveau midt mellem helt tidlig pluripotens og sen pluripotens var bedst og dannede menneskegrise-embryoner i petriskålene, som kunne indsættes i en so ved kunstig befrugtning.

Kimærer grisemenneske organer embryo stamceller foster  Juan Carlos Izpisua Belmonte  Jun Wu, Salk Institute i La Jolla, USA

Forskerne bag studiet - professor Juan Carlos Izpisua Belmonte sammen med førsteforfatter, lektor Jun Wu, Salk Institute i La Jolla, USA. (Foto: Dr. Belmonte/ Cell)

Der fik celleklumpen lov til at udvikle sig i 28 dage (svarer til 10. uge i mennesker), ind til grisen blev slagtet, og forplantningsorganet landede på bordet, hvorefter Juan Carlos Izpisua Belmonte og kollegerne kunne nærstudere deres skaberværk - om det var lykkedes at gå bag om 95 millioner års evolution og smelte menneske og gris sammen i én organisme.

Lang vej endnu

Det var det. Flere forskellige markører afslørede, at embryonerne ikke havde afstødt menneskecellerne.

En pletvis blanding af menneskeceller sås i mellem griseembryonets celler. Menneskecellerne var del af muskler og andre organer –interessant nok så forskerne dog ikke menneskeceller i hjernen.

Så eksperimentet virkede, men forskerne kunne også se, at eksperimentet ikke var gået specielt godt.

Selv om mange af menneskegrisefostrene overordnet så normale ud, var de lidt små i vækst, og der var slet ikke ligeså stor opblanding som med rotte-mus kimærerne, hvilket tydede på, at den evolutionære afstand havde spillet ind, og at det kun lige med nød og næppe havde virket.

Det anser Juan Carlos Izpisua Belmonte dog ikke som en stopklods, men snarere som en indikation på, at der er lang vej endnu, og meget skal endnu optimeres.

For ham er det vigtige, at man finder beviset for, at menneskegrise kimærer kan opstå, og kombinationen at målrette rotte-stamceller til organer i mus demonstrerer, hvordan det på sigt vil være muligt at gro menneskeorganer i grise.

Fremtidens grise kan måske erstatte organdonationer

Dermed åbner studiet for et forjættende fremtidsscenarie for patienter, der har mistet funktionen i celler eller organer.

I stedet for at skulle vente på en organdonor med en kompatibel vævstype kan man se for sig, at lægerne vil kunne tage celler fra patienten, inducere dem til at blive stamceller og så vente den tid, det tager, før f.eks. et nyt hjerte er groet i en menneskegris kimær og klar til organtransplantation.

Kimærer grisemenneske rotte mus organer embryo stamceller CRISPR Cas9

Yderst interessant giver kimærerne også indsigt i arters udvikling. En vigtig anatomisk forskel på mus og rotter er, at rotter har mistet galdeblæren i løbet af de 18 mio. år siden deres fælles forfader. Men i rotte-mus kimærerne finder forskerne både en galdeblære og rotteceller - de røde celler midt i foto’et. Fundet viser, at rotterne har beholdt generne, men at det må være miljøet i embryonet, som er afgørende for at danne galdeblæren og dirigere udviklingen. (Foto: Dr. Belmonte/ Cell)

Patienten vil hverken skulle frygte, at organet pludselig afstødes, eller tage immundæmpende medicin resten af sine dage, og samtidig vil organet være ungt og stærkt.

Forsker bag studiet: Tror, det bliver en realitet

Præcis hvornår, den fremtid kommer, eller hvilke organer man vil kunne erstatte med kimærer, kan forskerne ikke sige, men mulighederne er åbne.

»Der er mange udfordringer at overvinde, og vi har brug for nye gennembrud, som kan komme i år, eller det kan tage et årti. Men til trods for alle udfordringerne viser det faktum, at rotte-muse-systemet virker perfekt, at der er håb, og det er vigtigt at forsætte i den her retning og løse udfordringer. Jeg tror, det bliver en realitet en dag,« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.