Drengefostre, hvis mødre har spist hovedpinepiller i de første seks måneder af graviditeten, har en øget risiko for at få misdannede kønsorganer. (Foto: Colourbox)

Gravide, der spiser hovedpinepiller med paracetamol, ibuprofen eller acetylsalicylsyre har en øget risiko for at få drengebørn med testikelmisdannelser.

Stofferne er nemlig hormonforstyrrende på samme måde som de frygtede ftalater, der bruges som blødgørere i pvc-, plast-, farve-, lak- og kosmetikprodukter. Èn hovedpinepille giver lige så meget hormonforstyrrende stof, som de fleste gravide får ind i kroppen via alle andre kendte kilder tilsammen gennem hele graviditeten. Sammenhængen er afsløret i et nyt dansk studie, der er gennemført af Rigshospitalets Afdeling for Reproduktion og Vækst samt DTU Fødevareinstituttet. Resultaterne er netop offentliggjort i det anerkendte videnskabelige tidsskrift 'Human Reproduction'.

Studiet er ledet af seniorforsker Henrik Leffers fra Rigshospitalet, og han er foruroliget over opdagelsen. Han henviser til, at Danmark er et af de lande i Europa, der har det højeste forbrug af smertestillende håndkøbsmedicin.

Hovedpinepillernes hormonforstyrrende effekt kan ifølge Henrik Leffers være forklaringen på, at et stigende antal drenge fødes med misdannelser på kønsorganerne og at flere og flere mænd har dårlig sædkvalitet og bliver ramt af testikelkræft.

»Hovedpinepiller er et yderst vigtigt lægemiddel, fordi det kan slå livstruende feber ned og lindre uudholdelige smerter. Men vores studie viser, at pillerne desværre også har en hormonforstyrrende effekt. De kan hæmme testosteronniveauet hos drengefostre, så deres kønsorganer ikke udvikles ordentligt under graviditeten,« siger han.

Rotteforsøg og menneskestudier

Det nye studie er todelt og består dels af dyreforsøg på rotter dels et studie på mennesker. I det humane studie har man kortlagt misdannelser på nyfødte drengebørns kønsorganer og har sat det op imod deres mødres forbrug af smertestillende medicin under graviditeten. Begge studier viser, at de virksomme stoffer i hovedpinepiller har en hormonforstyrrende effekt. De hæmmer nemlig dannelsen af det mandlige kønshormon testosteron, der spiller en central rolle i fostrenes kønsudvikling. »På baggrund af vores nye fund vil jeg opfordre myndighederne til at tage dosis-anbefalingerne op til revision og også sætte en mærkat på indpakningerne med en advarsel til gravide om risikoen,« siger han.

'Jeg har aldrig set noget lignende'

Smerter i tåen førte til videnskabelig opdagelse Aspirin (acetylsalicylsyre) ligner i høj grad ftalatenmonometylphthalat (MMP). Denne ftalat er for svag til at kunne give en hormonforstyrrende effekt i mennesker - men det var ligheden mellem de to stoffers kemiske opbygning, der gav Henrik Leffers en mistanke om, at smertestillende stoffer og ftalater har samme hormonforstyrrende egenskab. (Illu: Henrik Leffers)

Seniorforsker Ulla Hass fra Fødevareinstituttet på DTU har haft ansvaret for dyreforsøgene, der gik ud på at give hunrotter de smertestillende midler, mens de ventede unger. »De effekter, vi så hos hanrotte-fostre er præcis de samme, som man ser med de hormonforstyrrende ftalater, nemlig fejludviklede kønsorganer. Forsøgene viste en klar effekt på hanfostrenes kønsorganer ved doser af smertestillende medicin, der ligger meget tæt på den anbefalede maksimale mængde til voksne, og altså også gravide,« siger Ulla Hass. Myndighederne fastlægger normalt hvor store doser, man maksimalt kan tåle af et lægemiddel ud fra den laveste mængde, som giver en skadeeffekt i dyreforsøg.

Accepten af bivirkninger for medicin, der ikke skal behandle livstruende sygdomme, som eksempelvis hovedpinepiller,er meget strenge. Her lægger myndighederne vægt på, at der er en sikkerhedsmargin, dvs. at den maksimale dosis sættes til at være betydeligt lavere end den, der giver skader. Det nye studie viser imidlertid, at der i tilfældet med hovedpinepillerne slet ikke er nogen sikkerhedsmargin. Forskerne ser allerede en skadelig effekt på forsøgsdyrenes kønsorganer ved noget, der er meget tæt på almindelige doser. Det giver en risiko for, at forbrugere får hormonforstyrrende skader.

»Jeg har aldrig før oplevet at finde hormonforstyrrende effekter i dyreforsøg ved en dosis så tæt på det, som almindelige mennesker indtager. Det peger på, at der ikke er en sikkerhedsmargin ved brug af hovedpinepillerne og at det er forbundet med en risiko at indtage smertestillende håndkøbsmedicin,« siger hun.

Jo højere dosis des større effekt

Dyreforsøgenes resultater blev underbygget af det humane studie fra Rigshospitalet. Forskningsleder Henrik Leffers og hans kolleger har undersøgt gravides indtag af hovedpinepiller og sammenholdt det med undersøgelser af testiklernes placering hos nyfødte drenge.

»Resultaterne viser, at brug af smertestillende håndkøbsmedicin var koblet til testikelmisdannelsen kryptokisme, hvor testiklerne ikke er faldet ordentligt ned i pungen. Skadevirkningerne voksede i takt med doserne. Spiser man flere forskellige slags smertestillende medicin samtidigt, bliver effekten meget kraftigere,« siger Henrik Leffers. Effekten var tydeligst for de kvinder, der havde spist hovedpinepiller fra fjerde til sjette måned af graviditeten. Det svarer netop til den periode, hvor drengefostrenes kønsorganer udvikler sig. Kvinder, der havde indtaget hovedpinepiller i mere end to uger i den periode, havde to en halv gange større risiko for at få et barn med testikelmisdannelser end kvinder, der ikke havde brugt smertestillende midler. Kvinder, der kombinerede forskellige former for hovedpinepiller, havde hele 22 gange højere risiko. »Det er evnen til at reproducere sig selv, pillerne rammer, så det er alvorligt, det her. Vi er bekymrede over resultaterne, fordi gravide tror, at det er ufarligt at spise pillerne og ikke opfatter dem som medicin,« siger Henrik Leffers.

Stadig usikkert hvor meget, der skal til

Det store spørgsmål er, hvor mange hovedpinepiller, der skal til, og gennem hvor lang tid medicinen skal tages, før der er en risiko for skader. På det punkt hersker der endnu stor usikkerhed, fordi de studier, der hidtil er blevet lavet, har mange svagheder og derfor er usikre. Gravide opgiver eksempelvis langt fra altid, at de har taget hovedpinepiller, fordi de ganske enkelt ikke opfatter dem som medicin. »Min forventning ville nok være, at man skulle spise de smertestillende stoffer i høje doser igennem en uges tid eller så før der for alvor er en risiko. Men realiteten er, at der skal flere studier til, før vi kan sige noget med sikkerhed,« siger Ulla Hass. Men Henrik Leffers påpeger, at der ifølge hans studier er en reduceret testosteronproduktion allerede ved meget lave niveauer af stofferne.

Ulla Hass og Henrik Leffers understreger, at de ikke ønsker at skræmme de gravide, da langt størstedelen af de kvinder, der har indtaget hovedpinepiller under graviditeten i deres studier, ikke har fået drenge med misdannelser.

»Som forsker såvel som privatperson vil jeg dog råde gravide til at tænke sig rigtigt godt om inden de tager smertestillende midler. Jeg synes så afgjort, at de skal tale med deres læge om det, hvis de har brug for smertelindring,« siger Ulla Hass.

Gravide skal minimere deres forbrug

Videnskab.dk har spurgt Lægemiddelstyrelsen om, hvordan man her forholder sig til det nye studie. Den ansvarlige på området, toxikolog Henrik Tang Vestergaard fra Afdeling for Godkendelse af nye lægemidler oplyser, at styrelsen er opmærksom på de nye resultater, og at den vil følge op på dem i det øjeblik, de er blevet publiceret, hvilket de ikke var ved redaktionens afslutning. Institut for Rationel Farmakologi, der rådgiver Lægemiddelstyrrelsen om brug af lægemidler vil dog gerne kommentere på studiet i overordnede vendinger. »Jeg synes, det er vigtigt at man får bekræftet de menneskedata med flere studier, da der kan være tale om et tilfældigt fund. Men generelt kan man sige, at lægemidler og graviditet ikke hører sammen og det gælder også håndkøbsmedicin. Budskabet til gravide er, at de skal minimere brugen af alle former for medicin, og det gælder også hovedpinepiller,« siger institutchef og speciallæge Steffen Thirstrup. Det var smerter i den ene fod, der førte Henrik Leffers på sporet af opdagelsen tilbage i 2008. Smerterne var så stærke, at han var nødt til at spise et par hovedpinepiller.

Jeg vil opfordre myndighederne til at tage dosis-anbefalingerne op til reviosion og også sætte en mærkat på indpakningerne med en advarsel til gravide om risikoen

- Henrik Leffers

Pillerne fik ham til at fundere over, hvordan de mon rent biologisk gik ind og virkede på kroppen og lindrede smerterne, og for at blive klogere surfede han lidt rundt på internettet.

»Jeg faldt over en illustration af den kemiske opbygning af aspirin, og det slog mig, at den havde en påfaldende lighed med en kendt ftallat. Ligheden var så stor, at jeg fik en mistanke om, at aspirin og ftallaten måske havde en række egenskaber tilfælles - måske var ftallaten smertestillende?,« siger Henrik Leffers.

Den sammenhæng besluttede han sig for at undersøge nærmere, så sammen med ph.d.-studerende David Møbjerg Kristensen kastede de sig derfor ud i en serie reagensglasforsøg med forskellige ftallater og andre stoffer, der også er kendt for at være hormonforstyrrende.

Det viste sig, at 39 ud af 60 forskellige hormonforstyrrende stoffer var smertestillende. De hæmmer tilsyneladende cellers dannelse af signalstoffet prosteglandin, der fremprovokerer smerter i kroppen.

Når en stor del af de hormonforstyrrende stoffer var smertestillende, så kunne det omvendte også vise sig at være gældende: altså at de smertestillende stoffer i hovedpinepillerne var hormonforstyrrende.

Henrik Leffers bad seniorforsker Ulla Hass fra DTU Fødevareinstituttet om at undersøge nærmere. Hun gennemførte rotteforsøg, der bekræftede, at de smertestillende stoffer er lige så hormonforstyrrende som mange ftallater.