Gris hjælper med at løse hjerne-mysterium
Her følger beretningen om gris nummer 238, som skulle have scannet sin hjerne i Rigshospitalets PET-scanner for at være med til at afdække et mysterium i menneskehjernen.

Vi mødes i en lille hengemt villa med røde teglsten i yderkanten af Rigshospitalets grund. Her gemmer en gruppe forskere sig, som gladeligt roder med dyrehjerner for at blive klogere på mysteriet over dem alle: menneskets egen hjerne. En af de forskere er postdoc Anders Ettrup.

I dag skal de scanne hjernen på en gris, som skal hjælpe forskerne med at blive klogere på den radioaktive receptor-ligand R35. Men mere om det senere. I første omgang skal du bare vide, at den måske kan være med til at forbedre behandlingen af depression og andre hjernesygdomme.

Da vi mødes, er Anders Ettrup den eneste, der befinder sig i villaen. Det tager journalisten en god rum tid at finde ophavskilden til de puslende lyde, som viser sig at være Anders, der står og smører madpakke. Det bliver en lang dag.

Vi møder vores gris

Vi forlader villaen og går den korte tur hen til Rigshospitalets indgang 5. Vi går igennem lange, snoede gange, op og ned ad trapper, og efter et stykke tid ender vi i grisestalden. Her er båse, så langt øjet rækker, og rundt omkring stikker små nysgerrige grisetryner ud for at hilse os velkommen.

Den lille gris, som skal gøre os nærmere bekendtskab, er en ’landrace’ gris, som vejer 19 kilo og er en pige. Den hedder 238. Landracen er den mest udbredte i Danmark og samtidig den mest brugte gris til dyreforsøg – den er billig og lettilgængelig.

»Det er vigtigt, at alle grisene vi bruger til vores forsøg vejer nogenlunde det samme, så resultaterne bliver sammenlignelige. Efterfølgende er den ikke så meget bevendt for os,« siger Anders Ettrup.

238 kommer ikke til at overleve dagen.

Vi bedøver og lægger katetre i grisen

Et styk bedøvet gris senere. Den kæmpede imod bedøvelsen, vaklede stædigt rundt på de små ben, der blev mere og mere slappe, før den til sidst måtte give efter – nu ligger den helt stille på ryggen, og det eneste livstegn er den lyserøde mave, der bevæger sig taktfast op og ned.

Først lægges en tube ind i luftrøret på grisen. Bedøvelsen er så stærk, at den kan gøre det svært for grisen at trække vejret, og derfor giver man den kunstigt åndedræt via en ilt-maskine for at holde det lille hjerte i gang.

Fakta

Hjernen er det organ i hele kroppen, der er bedst beskyttet. Det betyder for eksempel, at den får en konstant og korrekt mængde af blod tilført – selvom et menneskes blodtryk varierer kraftigt, vil kroppen kompensere, så hjernen altid får det blod, den skal bruge.

Derefter bliver der skåret to fine små snit på grisens mave. I begge sider bliver sat en lille ’hane’, som man kan åbne og lukke for, når man vil sprøjte noget ind i grisen. I venstre ben bliver der skåret et lidt større snit – her bliver der lagt en kateter til at tage blodprøver.

Vi traver Rigets gange tynde

Lidt efter er vi klar. 238, Anders, en sygeplejerske og en spændt journalist klemmer sig sammen i en elevator, som fragter os ned i Rigshospitalets dybeste dyb. Snart mødes vi af de uhyggelige gange, som mange vil kende fra DR’s successerie ’Riget’. 238 bliver fragtet på et højt rullebord med et blåt forklæde henover sig, og den lille bule på bordet ligner til forveksling en lille menneskekrop.

Efter hvad der føles som en dagsvandring, er vi fremme ved PET-scanneren på Rigshospitalet, som Anders Ettrup og hans kollegaer har lov til at låne. (se faktaboks)

Bente Dall står klar til at tage imod os. Hun er uddannet i nuklearmedicin og specialiseret i at betjene vores scanner, der troner frem midt i lokalet.

Grisens første blodprøver bliver taget

Grisen lægges på plads med det lille hoved nøje placeret i scannerens runde hul. Ilt-maskinen er sat til røret, der stikker ud af grisens mund, og en EKG-maskine måler dens blodtryk og puls. Maskinernes monotone lyde begynder at flette sig ind i hinanden.

Anders fylder to reagensglas med en blodprøve, som han netop har trukket fra 238. Hun er ikke længere selv herre over sit åndedræt. Bedøvelsen er så stærk, at hun er fuldstændig uvidende om, hvad der foregår rundt om hende.

Blodprøven er den første af mange. 238 skal scannes i to gange 90 minutter og have taget 18 blodprøver i alt.

En arbejdsdag til 60.000 kroner

En mand i hvid kittel kommer ind af døren og fortæller os, at den er klar. ’Den’ dækker over den radioaktive receptor-ligand ved navn R35, som er det stof, der skal sprøjtes ind i grisens blod og efterfølgende måles i PET-scanneren. Nu skal det gå stærkt.

Receptorliganden er radioaktiv, men det bliver den ikke ved med at være. Efter tyve minutter er der sket så stort et henfald (se faktaboks), at den reelt er halveret. Derfor skal den sprøjtes ind i grisens blod hurtigst muligt for at få mest ud af dagens scanning.

Fakta

Blodhjernebarrieren sørger for, at giftstoffer, bakterier og andre uønskede ting ikke bare kommer ind i hjernen. Blodhjernebarrieren virker både som en fysisk mur, som forhindrer passage, men derudover sidder der også specifikke transportør-proteiner, som effektivt pumper stoffer ud af hjernen.

Hele denne dag kommer sammenlagt til at koste 60.000 kroner, og derfor er det vigtigt, at den bliver fuldt udnyttet. Sommetider er der noget, der går galt, og så kan man risikere, at dagen – og grisen – er spildt. Grisen koster 1.000 kroner af dagens samlede budget.

Hvad er det egentlig, vi har gang i?

Før vi går videre, må du nok hellere få den tekniske udgave af, hvad det egentlig er, vi foretager os.  (Hvis du bare gerne vil følge 238’s videre færd, er du velkommen til at springe to afsnit frem.)

Hjernen er den del af kroppen, vi forstår allerdårligst. Vi ved dog, at der inde i den sidder receptorer (se faktaboks), som er med til at styre en række reaktioner i kroppen. Receptorerne bliver styret af ligander – det er molekyler eller ioner, som binder sig til receptoren.

Insulin virker for eksempel som ligand for insulinreceptoren. Når insulinmolekylet binder sig til sin receptor, startes en kaskade af kemiske reaktioner, som resulterer i, at den pågældende celle optager glukose.

Grise er gode forsøgsdyr til at undersøge hjernens funktioner, fordi deres hjerner både anatomisk og genetisk ligner menneskers hjerner til forveksling.

I dag kigger vi på ’adrenerge’ α1-receptorer, som bliver aktiveret, når adrenalin binder til dem. Disse receptorer formodes at hænge tæt sammen med mange hjernesygdomme. Vi afprøver en ligand, som er blevet særligt udviklet til at binde til netop disse α1-receptorer.

Hvis vi kan måle denne receptor i den levende hjerne, har vi nemlig skabt et instrumentbræt – hvor man eksempelvis kan måle og skrue op og ned for dosis af potentielle lægemidler. De bliver nemlig brugt til at aktivere eller blokere receptoren i patienter.

Hjernen er fantastisk godt beskyttet

Liganden hedder R35. Den er blevet testet på cellebasis, det man kalder ’in vitro’, og burde også virke i virkeligheden. Men før man går i gang med at teste den på mennesker, skal den testes på dyr – chancen for at den virker på mennesker, hvis den ikke virker på dyr, er næsten lig nul. Først skal den testes på rotter og grise, og hvis resultaterne er positive senere på aber.

Det er nemlig ikke nok, at liganden binder på receptoren. Hjernen er omringet af en ’blodhjernebarriere’, som er utroligt svær for fremmede stoffer at komme igennem. Derfor kan man ikke være sikker på, at en ligand rent faktisk når ind til receptoren.

Fakta

HRRT står for ’High Resolution Research Tomograph’. Scanneren er udviklet specifikt til forskning. Denne scanner har flere detektorer til at måle det radioaktive henfald end andre PET-scannere og HRRT’en er derfor den PET-scanner i verden, der tager billeder i højest opløsning. Skanneren er en prototype, og der findes kun 18 af denne type i verden.

R35 burde altså virke. Men det er ikke ensbetydende med, at den gør det.

Alt skal startes på samme tid

Tilbage til 238. Hun har nu Anders Ettrup bøjet ind over sig. Bente Dall står klar til at trykke på PET-maskinen, mens han tæller ned til at sprøjte den radioaktive receptor-ligand ind i en vene gennem den ene hane på grisen. Alt skal startes på samme tid.

»Så scanner vi om – 3 – 2 – 1 – nu!«

PET-scanneren afgiver ingen hørbar lyd, men inden i den bliver der arbejdet på højtryk. Den måler, hvor meget af det radioaktive stof, vi netop har sprøjtet ind i grisen, der er tilbage. Det er det, man kalder ’henfald’, og PET-maskinen kan aflæse 470 millioner henfald per sekund.

I en helt anden del af huset bliver blodprøverne centrifugeret og plasmaen i blodet udskilt. Bagefter bliver den placeret i en maskine, som kan skelne fra hvilke molekyler, radioaktiviteten kommer fra. Hvor meget kan vores ligand tage æren for, og hvor meget er de andre molekylers arbejde?

Farvel til 238

238 ligger ubevægelig i scanneren, ilt-maskinen giver sit lejlighedsvise pust, og EKG’en bipper ud i en uendelighed.

Efter syv timer nærmer vi os enden, og den sidste sprøjte bliver pakket ud. Med den suger Anders Ettrup en lilla væske op, som skal gøre en ende på 238’s korte liv. Da han sprøjter den ind, slår EKG’en omgående over i en lav, monoton hyletone.

238’s forben strækker sig som en sidste forkrampet salut, men det er alt sammen nerver. Der er ikke mere liv tilbage. Hun er dog langt fra gået til spilde: Vi har nu fundet ud af, at receptor-liganden R35 faktisk er i stand til at passere blodhjernebarrieren, hvis den får lidt hjælp fra en medicin, der blokerer en del af hjernens forsvar. Derudover skal den lille grisehjerne, som ligner vores til forveksling, skæres ud og bruges til et andet forsøg efterfølgende.

Grisescanningen er slut for denne gang. Vi siger tak til Anders Ettrup, Bente Dall og 238, fordi de lod os følge dem fra start til slut.

Fakta

Receptoren er et protein, som sidder i cellemembranen på hjernecellerne. Receptoren kan binde molekyler til sig – det kan være transmitterstoffer, som hjernecellerne selv producerer eller kunstige ligander, som vi producerer og giver til grisen. Ved binding af disse molekyler sender receptoren signal ind i cellen, som for eksempel kan betyde, at cellen bliver aktiveret og sender signalet videre. Hjernecellerne bruger disse signaler til at kommunikere med hinanden.

Sådan virker en PET-scanning

Ved en PET-scanning får man sprøjtet radioaktivt mærket sporstof ind i kroppen, inden man bliver scannet. En PET-scanner bruges normalt til kræftpatienter, men konceptet med det radioaktive sporstof er mere eller mindre det samme i vores grisescanning.

I kræftpatienter bruges et sporstof, som kroppen optager på samme måde som sukker, og den radioaktive del gør, at man kan følge sporstoffets fordeling i kroppen.

Områder med kræftceller, der deler sig hurtigt og derfor optager mere sukker, vil derfor også have en højere optagelse af sporstoffet end normale celler, og derfor vil kræftsvulster træde tydeligt frem, når man scanner hele kroppen.

PET-scanning er en følsom metode, som kan påvise forandringer tidligere end traditionelle billedundersøgelser som for eksempel røntgen og CT-scanning.

I griseskanningerne sidder radioaktiviteten på et molekyle, som binder til bestemte receptorer i hjernen. Disse receptorer binder molekyler på samme måde, som hvis det ikke var radioaktivt. Derfor kan man ud fra radioaktiviteten måle bindingen til receptoren i den levende hjerne, og dermed måle hvor og hvor mange af disse receptorer, der er i hjernen.

(Kilde: Kræftens Bekæmpelse og postdoc Anders Ettrup)