Gen-cocktail forlænger livet med 30 procent i mus
Forskere har forlænget livet på forsøgsmus dramatisk ved at omprogrammere generne. Studiet viser, at aldring kan sættes på pause, men danske forskere er skeptiske over for, at metoden skulle være en livets kilde.
Yamanaka cocktail aldring genetik pause mus 30 procent længere liv

Ved at give forsøgsmus en anti-aldringscocktail af fire gener kan forskerne bremse aldringsprocessen. (Illustration: Cell)

I 2006 forvandlede den japanske forsker Shinya Yamanaka almindelige hudceller til fosterlignende stamceller med en simpel cocktail af bare fire stoffer.

Dermed viste han sensationelt, at cellernes udvikling så at sige kan skrues tilbage i tiden, og allerede i 2012 blev han tildelt Nobelprisen.

Gennembruddet kickstartede en helt ny bølge af stamcelleforskning, hvor forskere over hele verden har brugt Yamanakas cocktail til at omprogrammere hudceller om til nerveceller, leverceller, muskelceller og sågar ægceller.

Det kan du f.eks. læse om i vores artikler Hudceller bliver til levende mus og Celler omdannet til fosterstamceller i levende mus.

Men når man nu kan spole tiden tilbage for vores enkelte celler, hvad så med hele kroppen? Kan en Yamanaka-cocktail virke på kroppen som en foryngelseskur, der ligesom en livets kilde kan give os evigt liv - eller i det mindste et længere liv?

Det lyder som utopi, men nu har et internationalt hold forskere udført sådan et eksperiment med forsøgsmus, og resultaterne er slående:

Aldringsprocesserne sættes på pause, og musene lever imponerende 30 procent længere i gennemsnit.

Studiet er netop offentliggjort i det højt ansete videnskabelige tidsskrift Cell.

LÆS OGSÅ: Store opdagelser: Epigenetik – arvelige påvirkninger og forandringer

Epigenetiske kontakter

Epigenetiske mærker er små kontakter på arvematerialet, der i løbet af udviklingen fra stamcelle til moden celle tænder eller slukker for det genetiske maskineri, så cellerne opnår specialiserede funktioner.

Kort sagt har en levercelle brug for at tænde andre gener end en nervecelle og omvendt.

Men de epigenetiske mærker påvirkes igennem livet af f.eks. ændringer i miljø og livsstil, og det kan være en vigtig drivkraft bag aldringsprocessen.

Aldring er ikke en énvejs proces

Det er første gang, forskere har forlænget livslængden på forsøgsdyr bare ved at ’omprogrammere’ cellerne.

»Vi viser, at aldring er dynamisk og foranderlig og ikke som hidtil troet en énvejs proces. Vi kan nu sætte aldringen på pause, eller endda skrue aldringen baglæns,« siger hovdforfatteren bag studiet, professor Juan Carlos Izpisua Belmonte ved Salk Institute of Biological Science i La Jolla, USA.

Han og kollegernes hypotese er, at den vigtigste drivkraft bag aldringsprocessen er ophobning af fejl i kemiske ’kontakter’ på arvematerialet - såkaldt epigenetisk regulering - og det er netop dem, Yamanaka-cocktailen er kendt for at nulstille eller genoprette.

»Det er sgu da spændende det her! Det er en rigtig interessant observation og nogle meget spændende perspektiver. Men jeg vil også sige, at der er lang tid, før det bliver en livseliksir - man skal ikke tro, at man bare kan tage fire gange Yamanaka, og så kører det,« siger professor Kristian Helin, der er leder af BRIC og Center for Epigenetik på Københavns Universitet og ikke selv har deltaget i forskningen.

LÆS OGSÅ: Mystisk stof kan være nøglen til et længere liv

Foryngede gamle celler

Juan Carlos Izpisua Belmonte bed som mange andre forskere også mærke i Yamanakas bedrifter tilbage i 2006 og har længe forsket i, om man kan lave en bremse for aldring.

I 2011 tog han og kolleger celler fra patienter i den modsatte situation - de led af den meget sjældne genetiske lidelse progeria (der kendes kun 50-100 patienter på verdensplan), som sætter aldringen på speed. Patienterne lever i gennemsnit bare 15-20 år.

Yamanaka-faktorerne

Yamanakafaktorerne er såkaldte transkriptionsfaktorer - med de lidet mundrette navne Oct4, Sox2, Klf4 og cMyc - dvs. proteiner, hvis funktion er at aktivere en vifte af gener.

Det gør de ved at mærke områder af DNA-strengen, som i sidste ende bliver epigenetisk modificeret, dvs. får kemiske grupper klistret på, der virker som en slags tænd-sluk kontakt, så genet enten er åbent eller lukket.

Pointen er, at Yamanaka-faktorerne starter en vidtrækkende omprogrammering, som kan sammenlignes med at nulstille kontakter, fordelt over hele arvematerialet.

I en artikel i Nature viste forskerne, at Yamanaka-faktorerne kan forynge progeria-patienternes celler, så aldringsmarkører som bl.a. telomer-længde (DNA-streng, som sidder på hver ende af et kromosom), niveauet af frie radikaler, der bl.a. kan skade DNA’et, cellekernens struktur og gen-aktivitet gendannes som hos unge friske celler.

Andre grupper har vist tilsvarende resultater med ’gamle’ celler fra 90-100 årige mennesker, og fælles for studierne er, at forskerne ser markører for en generel cellulær foryngelse.

LÆS OGSÅ: Kan denne vandmand afsløre hemmeligheden bag udødelighed?

Ikke let at overføre resultaterne til mus

Juan Carlos Izpisua Belmonte og kolleger besluttede i 2012 at gå skridtet videre og føre resultaterne fra cellerne i petriskålene over i alle cellerne i kroppen på en mus.

Det er lettere sagt end gjort - bl.a. fordi man ikke bare kan fodre Yamanaka-faktorerne til mus, men skal have cellerne til selv at lave faktorerne ved at sætte generne ind i cellernes DNA, hvorefter cellemaskineriet selv klarer det, som om det var cellens egne egne gener.

Samtidig har forskere vist, at faktorerne kan føre til uhæmmet celledeling - kræft - så man er nødt til at kontrollere mængden for ikke at risikere, at musene bliver én stor tumorvækst.

LÆS OGSÅ: Hvordan bliver man verdens ældste menneske?

Brugte bakterie-teknologi på transgene mus

For at styre processen brugte forskerne et smart, genetisk system, hvor de satte de fire gener i en kassette bag en kontakt, som kun kunne aktiveres af et antibiotika - doxycyclin (minder om penicillin).

Systemet var oprindeligt opdaget i bakterier, som har udviklet det som en forsvarsmekanisme.

Kort fortalt lavede forskerne transgene (med kunstigt overført genetisk materiale fra en anden art) mus med kassetten af Yamanaka-faktorer, og når musene så drak vand med doxycyclin, blev de fire gener aktiveret i hele kroppen.

Forskerne testede forskellige mængder ved at give doxycyclin over perioder af 2-4 dage og sætte en eller flere kassetter i musene.

Yamanaka cocktail aldring genetik pause mus 30 procent længere liv

Billeder af muskelceller. Muskelcellerne fra ældre mus (venstre) viser tegn på aldring. Ved at omprogrammere cellerne med en Yamanaka-cocktail, forbedres skaderne fra aldring synligt (højre). (Foto: Cell)

De nåede frem til, at en enkelt kassette og doxycyclin i vandet to dage om ugen ikke gav tumorer, mens musene udviklede grimme tumorer ved flere kassetter eller længere tids doxycyclin.

LÆS OGSÅ: Genetisk kobling: Spis mindre, og lev længere

Forlængede livet med 30 procent

Musene i eksperimentet var modeldyr for progeria og bar den samme mutation, som kendes fra mennesker. De levede kun 18 uger i gennemsnit, mens normale mus lever omkring halvandet år (75-80 uger).

Men med Yamanaka-cocktailen to dage om ugen skete der noget:

Progeria-musene så sundere og raskere ud, og efter 18 uger var ingen døde endnu, og de fortsatte med at leve i gennemsnit 24 uger, og nogle helt op til 28 uger.

»Vi var meget overraskede. Vi havde troet, at det var muligt, men slet ikke, at resultaterne ville være så markante, at det kan forlænge livet for de her mus med 30 procent,« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.

I mikroskopet kunne de se, at flere organer som hud, milt og mave så sundere og yngre ud, og også hjerte-kar systemer, der ofte er dødsårsagen hos progeria-musene, udviste en forbedret struktur og funktion.

LÆS OGSÅ: Kan mennesket leve for evigt?

Yamanaka gener mus lever 30 procent længere

Dox +/- er de transgene progeria-mus med Yamanaka-generne, som enten har (+) eller ikke har (-) fået antibiotikaet doxycyclin (Dox). Dvs dox- musene er progeria mus, som ældes hurtigt. Dox+ musene er pogeria mus, som har fået Yamanaka-cocktailene og lever 30 procent længere. Wt (Wild type) er normale mus. (Foto: Cell/Belmonte)

Resultatet er lidt af en gåde

Forskerne viste også, at Yamanaka-cocktailen forbedrede væv i ’gamle’ almindelige mus, så muskelvæv og bugspytkirtel fik en bedre evne til at reparere sig selv.

Så det ser jo rigtig godt ud.

Men præcis hvorfor cocktailen har så markant effekt, og hvordan faktorerne virker, er lidt af en gåde. De molekylære mekanismer bag aldring er langt fra forstået, og de fleste forventer, at aldring er et komplekst fænomen, hvor flere faktorer spiller ind.

»Vi bliver nødt til at gå tilbage og udforske, hvilke markører der ændrer og driver aldringsprocesserne,« Juan Carlos Izpisua Belmonte.

LÆS OGSÅ: Aldring: Evolutionsteori bør laves om

Dansk forsker: Brug for mange flere studier

Spørgsmålet er så, hvad det her betyder for os mennesker, og om man f.eks. kan forestille sig, at vi kan forynge os selv ved at tage en Yamanaka-cocktail som 60 årige? Eller om producenter af skønhedscremer nu står på spring for at tilsætte faktorerne til rynkecreme?

Her er danske forskere skeptiske.

»Den her artikel har lidt eller ingenting at gøre med normal aldring i mus eller mennesker. Der er tale om meget abnormale mus,« siger aldringsforsker og lektor Suresh Rattan på Afdeling for Molekylæbiologi og Genetik ved Aarhus Universitet.

»Det er rigtigt, at nogle få gener øger overlevelsen for de her mus og forbedrer nogle markører og aldersrelaterede tegn, men de observationer siger ikke noget om effekten på normale mus eller mennesker.«

Suresh Rattan mener, at der brug for mange flere studier.

LÆS OGSÅ: Nu er det bevist: Dette dyr ældes ikke

’Livseliksir’ er science fiction
Yamanaka gener mus lever 30 procent længere

Danske forskere er skeptiske omkring det nye studies resultater. »Den her artikel har lidt eller ingenting at gøre med normal aldring i mus eller mennesker. Der er tale om meget abnormale mus,« siger aldringsforsker og lektor Suresh Rattan. (Foto: Cell/Belmonte)

Kristian Helin er også forbeholden og kalder ideen om ’livseliksir’ for science fiction. Han peger på, at man ikke ved, hvad der sker over længere tid end progeria-musenes korte levetid og siger, at hans gæt vil være, at normale mus ville udvikle tumorer og dø, hvis de fik den Yamanaka-cocktail igennem hele livets 75 uger i stedet for de 18-24 uger.

»Det hele ligger i detaljerne i den her slags studier, og det, man ikke gør, er at tage en almindelig mus og se, om man kan få den til at blive tre år gammel,« siger Kristian Helin.

Han tilføjer, at det desuden er væsentligt at lægge mærke til, at forskerne ikke forvandler gamle mus til unge mus, men derimod hindrer musene i at ældes så hurtigt.

»Forskerne giver musene de her faktorer allerede fra 6 uger - og der er nok ikke mange af os, som vil tage sådan en cocktail hele livet og risikere at udvikle kræft,« siger Kristian Helin.

LÆS OGSÅ: Fedtrig kost bremser aldring af hjernen

Inspiration til udvikling af medicin

Men faktisk ser Juan Carlos Izpisua Belmonte heller ikke selv Yamanaka-cocktailen, som en farbar vej i mennesker, men snarere som en inspiration til udvikling af kemikalier med tilsvarende effekt.

»Vi prøver nu at udvikle nye måder at opnå en celleforyngelse med kemikalier og små molekyler, der kan inducere omprogrammering af cellerne. Vi bruger kombinationer af kemikalier til at nå det mål,« siger han.

Fordelen med kemikalier er man let kan styre dem, og at det er reversibelt modsat genetisk manipulation. Det er med andre ord nemt at stoppe med at tage medicin, men det er umuligt at fjerne gener igen, når de først sidder i alle vores celler.

LÆS OGSÅ: Vi er stadig langt fra at kunne vende aldringsprocessen

Ifølge Helin er det en strategi, flere forskergrupper jagter, og ideen er i første omgang at målrette behandling til væv, som man kan transplantere. Dermed vil man, ligesom med stamcelle-terapi, kunne tage f.eks. blodceller, hjerneceller eller insulinproducerende celler fra bugspytkirtlen ud af en patient, reparere cellerne i laboratoriet og transplantere dem tilbage igen.

»Jeg forudser, at vi kommer til at have kemikalier, der kan inducere en foryngelse i menneskers væv og organer gennem omprogrammering,« siger Juan Carlos Izpisua Belmonte.

»Det kan være kemikalier, som kan gives i cremer eller injektioner for at forynge hud, muskler eller knogler. Vi tror på, at den slags kemikalier kan være klar til kliniske test i mennesker inden for de næste ti år.«