Forskere: Citalopram sandsynligvis skyld i mange danskeres hjertestop
Ny undersøgelse afslører, at der blandt danskere, som får hjertestop uden for hospitalet, er mange i behandling med det hyppigt brugte antidepressive stof citalopram, kendt fra Cipramil.
Hundredvis af danskere på det antidepressive stof citalopram - som bl.a. findes i lægemidlet Cipramil - kan have fået hjertestop af behandlingen. Det indikerer et nyt dansk studie. (Foto: Colourbox)

Antallet af personer, der får hjertestop på åben gade, på arbejde eller i hjemmet, er betydeligt større blandt brugere af lægemidler baseret på det antidepressive stof citalopram - som f.eks. Cipramil - end det er blandt brugere af andre antidepressiver.

Det konkluderer en ny undersøgelse, som er gennemført af hjertelæger fra Gentofte Hospital. Forskerne er nået frem til deres resultater ved at lave statistiske analyser af data, der optræder i Det Danske Lægemiddelregister samt Det Danske Hjertestopregister. 

»Der er en klar overrisiko for hjertestop blandt brugere af citalopram. Vi mener, det er et faresignal set i lyset af, at citalopram er et hyppigt udskrevet lægemiddel i Danmark. Men om man ligefrem skal stoppe behandlingen i nogle tilfælde, skal vurderes i samråd med psykiatere,« siger ph.d.-studerende Peter Weeke fra Kardiologisk Overafdeling P på Gentofte Hospital.

Peter Weeke har gennemført studiet under vejledning af overlæge, dr. med. i intern medicin og kardiologi Christian Torp-Pedersen, og resultaterne er publiceret i Clinical Pharmacology and Therapeutics, som er et specialtidsskrift under det højtprofilerede tidsskrift Nature.

200 danskere var på Citalopram

Dansk Hjertestopregister startede registreringen af hjertestop uden for hospital 1. juni 2001, og Peter Weeke har valgt at fokusere på årene 2001 til 2007. I denne periode har i alt 20.000 danskere fået hjertestop.

Han fandt frem til 3.000 personer, der brugte forskellige former for antidepressive midler i de sidste 30 dage før, de faldt om. Af de 3.000 personer var der knap 1.500, der blev behandlet med citalopram.

Fakta

Forskerne har kun kigget på de patienter, der er i behandling med Cipramil eller andre antidepressiver (også kendt under den misvisende betegnelse 'lykkepiller), men som ikke var indlagt på et hospital. En indlæggelse kan nemlig skyldes mange alvorlige sygdomme, som i sig selv kan medføre hjertestop.

»Ud af disse 1.500 citalopram-brugere vurderer vi, at ca. 200 personer sandsynligvis er døde på baggrund af deres indtag af dette lægemiddel,« siger Peter Weeke.

Mistanke om alvorlige hjerterytmeforstyrrelser

Studiet siger i sig selv ikke noget om, hvorfor citalopram kan give hjertestop. Men det underbygger en gængs hypotese om, at citalopram i høje doser kan give alvorlige hjerterytmeforstyrrelser i form af en forlængelse af det såkaldte QT-interval - det er et mål for den tid, der går, mellem specifikke og vigtige hændelser i et hjertekardiogram. Meget lange QT-intervaller øger risikoen for, at hjertet pludselig holder op med at slå.

»Vi kan ikke sige, at det er, fordi pillerne giver en forlængelse af QT-intervallet, at de falder om – sådan en konklusion retfærdiggør vores studie ikke, da vi ikke har information om patienternes QT-interval til rådighed. Men studiet bekræfter mistanken om, at der er en effekt på QT-intervallet, som kan sætte patientens liv i fare,« siger Peter Weeke.

Den amerikanske lægemiddelstyrelse greb ind

Den amerikanske lægemiddelstyrelse er først de seneste år blevet opmærksomme på, at citalopram kan have så alvorlig en bivirkning. Det fik den til at igangsætte flere studier i USA, der skulle undersøge, om der var QT-forlængelse ved brug af citalopram, men disse studier har opnået modstridende resultater.

Nogle studier viste en effekt – andre gjorde ikke, og man kunne derfor ikke blive enige om, hvorvidt de fastsatte doser var acceptable eller for høje.

I efteråret sænkede den amerikanske lægemiddelstyrelse FDA den anbefalede maksimale dosis af citalopram på baggrund af et nyt amerikansk studie, der viste en klar effekt. Det fik den danske lægemiddelstyrelse til at følge trop.

Fakta

Peter Weekes registerundersøgelse er sponseret af Trygfonden.

»Vi gennemførte ikke vores studie som en direkte forlængelse af det amerikanske studie, men på baggrund af tidligere undersøgelser, som har antydet en sammenhæng. Disse studier har dog kun antydet en risiko for hjertestop ved at afsløre en forlængelse af QT-intervallet. Med det nye studie går vi en anden vej og dokumenterer, at der er en 'klinisk effekt': Vi viser, at brugen af citalopram rent faktisk i nogle tilfælde kan få hjertet til at holde op med at slå,« siger Peter Weeke.

Lundbeck: Studiet har ingen betydning

Citalopram er oprindeligt udviklet af den danske medicinalvirksomhed Lundbeck, som introducerede stoffet på markedet med lægemidlet Cipramil.

Læge og funktionschef hos Lundbeck Torsten Meldgaard Madsen arbejder med klinisk udvikling af antidepressive midler, og han er kritisk over for de nye forskningsresultater.

»Hos Lundbeck mener vi ikke, at man på baggrund af studiet kan konkludere noget om en eventuel øget risiko for hjertestop forbundet med antidepressiver. Vi ser anderledes på det, og vi noterer os, at forfatterne selv gør sig nogle forbehold i deres videnskabelige artikel. Disse forbehold tillægger vi stor betydning,« siger Torsten Meldgaard Madsen.

Han henviser til, at en del af de patienter, der fik hjertestop, var gamle og led af forskellige sygdomme som f.eks. sukkersyge, arteriosclorose og forskellige hjertelidelser.

»Visse sygdomme er overrepræsenterede blandt de personer, der faldt om, og disse sygdomstilstande giver i sig selv en øget risiko for hjertestop. Disse sygdommes bidrag til antallet af hjertestop kan forskerne ikke korrigere for, da registrene ikke siger noget om de enkelte patienters diagnose,« siger han.

Depressive mennesker er ikke altid fysisk raske

Torsten Meldgaard Madsen giver et eksempel på, hvordan han mener, at patienternes andre sygdomme kan spille ind på studiets resultater:

»Der er videnskabelige artikler, som anbefaler at bruge citalopram til patienter med hjertesygdom, der får depression. Hvis behandlende læger følger denne artikels anbefaling, vil gruppen af citalopram-behandlede patienter have mange hjertesyge iblandt sig,« siger han og fortsætter:

Fakta

Flere studier har vist, at Cipramil i sjældne tilfælde kan give hjertestop ved at forlænge det såkaldte QT-interval, som er en afstand specifikke punkter i et hjertekardiogram. Videnskab.dk har tidligere beskrevet effekten i artiklen Lykkepiller kan give hjertestop

»Her kan hjertestoppet tilskrives grundsygdommen og ikke den medicinske behandling. Man kan derfor efter vores vurdering ikke bruge disse data til at sige noget om, hvorvidt citalopram generelt giver en øget risiko for pludselig at få hjertestop.«

Den eneste pålidelige måde at finde alvorlige bivirkninger er efter hans vurdering at lave såkaldt 'dobbeltblindede, randomiserede forsøg', hvor man giver en gruppe af nøje udvalgte forsøgsdeltagere lægemidlet eller placebo ved lodtrækning.

Christian Torp-Pedersen er enig i, at man ikke kan lade det observationelle registerstudie stå alene.

»Jeg kan godt forstå Lundbecks indvending, at vores undersøgelse bare er observationel, men det er dokumenteret, at citalopram har et problem i form af forstyrret hjerterytme med en forlængelse af QT-intervallet. Nu, hvor vores observationelle undersøgelse netop viser, at dette problem følges af et hjertestopproblem, skal det tages alvorligt,« siger han.

Syge patienter skal følges tæt

Professor i psykiatri Poul Videbech fra Aarhus Universitet har gransket det nye studie nøje, fordi han igennem sit job dagligt behandler depressive patienter, hvoraf nogle også lider af andre alvorlige sygdomme end depression. 

»Behandler man patienter med fysiske sygdomme, er undersøgelsen betydningsfuld. Behandler man derimod unge, der er fysisk raske, er undersøgelsen ikke særlig vigtig. Lundbeck lægger vægt på det sidste, hvilket er begrundet i, at der er mange flere af denne type patienter. Men hvis man, som jeg, interesserer sig for patienter med andre sygdomme, så spiller det en betydelig rolle,« siger Poul Videbech.

Han opfordrer psykiatere til at følge sådanne patienter nøje ved før og under behandling med citalopram løbende at lave et hjertekardiogram og beregne QT-intervallet.

Registrene fortæller, at ca. 95 procent af de patienter, der faldt om med hjertestop, døde af det.

Peter Weeke, ph.d.

Christian Torp-Pedersen ser anderledes på sagen.

»Det var ikke kun gamle og syge, der ifølge vores studie fik hjertestop, og når et bredt udsnit af befolkningen får lægemidlet, så må man da forvente, at der er en overvægt af gamle og syge blandt dem, som falder om.  Det er min opfattelse at kombinationen af vores studium og de allerede kendte QT-problemer med citalopram rejser et generelt problem med lægemidlet,« siger Christian Torp-Pedersen.

Han mener ikke, at Poul Videbech har ret i, at man kan sikre patienter ved løbende at lave et EKG - det er der ingen sikkerhed for.

»Jeg er også uenig med Poul Videbech i, at hjertestop som følge af indtag af citalopram sker meget sjældent. Jeg synes, der er alt for mange, som får hjertestop efter at have taget citalopram,« siger Christian Torp-Pedersen.

Lægemiddelstyrelsen: EU skal på banen

Lægemiddelstyrelsen er blevet gjort bekendt med de nye resultater, fortæller Doris Irene Stenver, der er overlæge i afdelingen for forbrugersikkerhed i Lægemiddelstyrelsen.  

»Vi er opmærksomme på denne nye danske undersøgelse og vi har bragt dens resultater op til diskussion i EU´s Bivirkningskomité,« pointerer hun.

Hun fortæller, at Lægemiddelstyrelsen for nylig har tilføjet oplysninger om øget risiko for hjerterytmeforstyrrelser til produktresumeet for citalopram samt Lundbecks nyere antidepressive middel escitalopram (Cipralex), der også har vist sig at medføre QT-forlængelse.

»Den nye undersøgelse gør det relevant og nødvendigt at se på, om vi kan gøre yderligere for at forebygge risici ved brug af antidepressiv medicin i relation til hjertelidelser. Dette skal i så fald ske i europæisk regi,« siger hun.

»Den målte effekt kan være et udtryk for bias«

Styrken ved denne undersøgelse er ifølge Doris Stenver, at lægerne kan trække på mange forskellige registre, der oven i købet er koblet med hinanden - her har Danmark et klart fortrin i forhold til de fleste andre lande.

Svagheden ved studiet kan være undersøgelsens metode, som godt kan give et forvrænget billede af virkeligheden ( se Lundbecks indvendinger, red). Dertil kommer, at der ikke er nogen sikkerhed for, at patienter, som har indløst medicinen, rent faktisk også har indtaget den. 

»Budskabet fra Lægemiddelstyrelsen til patienterne er – uanset dette nye studie - at ingen bør ophøre med medicinen uden forinden at have kontaktet deres læge. Og budskabet til lægerne er, at de skal være opmærksomme på informationen i produktresuméet om risikoen i relation til patienter med hjertesygdom,« siger hun.

Ingen overdødelighed for andre antidepressiver

Peter Weeke og Christian Torp-Pedersen har ud over risikoen for hjertestop ved brug af citalopram også undersøgt, om andre antidepressiver kan give tilsvarende effekter.

Forskerne kunne ikke finde en tilsvarende effekt for escitalopram, der findes i Lundbecks nyere antidepressive middel Cipralex. Den amerikanske sundhedsmyndighed FDA har ellers påpeget, at også dette stof kunne hjerterytmeforstyrrelser, om end ikke i samme alvorlige grad som citalopram.

»Vi finder i vores studie ikke en overrisiko for escitalopram, men en forklaring kan være, at det ikke bliver brugt i samme omfang som citralopram, og at vi dermed ikke har tilstrækkeligt med data til at kunne se en eventuel effekt. Citalopram bliver brugt mange gange hyppigere end nogen af de andre stoffer,« siger Peter Weeke.

Oplysninger om patienternes dosis mangler

Blandt de tricykliske antidepressiver (TCA) fandt forskerne kun en overrisiko forbundet med midlet nortriptylin, der også er udviklet af Lundbeck. Forskerne fandt dog ingen risiko forbundet med amitriptylin, som ellers omdannes til nortriptylin.

»Forklaringen kan være, at amitriptyline også benyttes til at behandle nervesmerter hos f.eks. kræftpatienter i lavere doser, hvilket kan have haft indvirkning på vores resultater ved, at vi ikke fandt en association, selv om der kan være en. Hvis et betydeligt antal af brugerne er kræftpatienter, som får lave doser af midlet, giver det et indtryk af, at stoffet er ufarligt, selv om det i princippet kan være forbundet med en øget risiko,« siger han.

Behandlingsårsagen spiller altså en rolle for studiets udfald, men registret rummer ingen oplysninger om, hvad de er blevet behandlet for og hvor store doser de forskellige brugere har fået - det angiver kun tidspunktet for påbegyndt behandling, medicinens styrke samt antal piller på hver indløste recept. Disse oplysninger gør det alene muligt for forskerne at udregne behandlingslængden.

»Yderligere kan vi med den statistiske metode, der er brugt i registret, ikke analysere et dosis-respons-forhold, som kunne efterprøve FDAs fund, altså om behandling med høje doser nu virkelig også er forbundet med en højere risiko for at få hjertestop sammenholdt med lavdosis behandling,« siger Peter Weeke.

Seks forskellige former for antidepressiver

I midten af 1900-tallet fremkom lægemidler med antidepressiv virkning (antidepressiva), der kan normalisere og forebygge perioder med depression. På baggrund af stoffernes virkning på signaloverførslen mellem nerveceller i hjernen og kemiske forhold inddeles antidepressiva i forskellige hovedgrupper.

De tidligst fremkomne tricykliske antidepressiva, fx imipramin og amitriptylin, hæmmer genoptagelsen i nervecellen af signalstofferne noradrenalin, serotonin og i mindre grad dopamin. 

De såkaldte monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere), f.eks. isokarboxazid udøver deres virkning via hæmning af enzymet monoaminoxydase, som nedbryder signalstoffer i nerveceller. Ved at hæmme dette enzym øges mængden af signalstof i nervecellerne, således at der kan frigøres mere signalstof.

Der er siden udviklet en række forskellige antidepressiva i et forsøg på at få endnu mere effektive og hurtigere indsættende lægemidler, der har færre bivirkninger end de først brugte midler. De virker ved at hæmme genoptagelsen af signalstoffet serotonin ved signaloverførslen i synapserne og betegnes samlet SSRI-stoffer (Serotonin Specific Reuptake Inhibitors).

Kilde: Den Store Danske, Gyldendal