Designet liv nærmer sig: Forskere skaber kunstige kromosomer
Forskere har skabt fem kunstige kromosomer hos en kompleks celle - bagegær. Begivenheden varsler en ny æra, hvor forskerne syntetisk kan skabe højere organismer, hvilket betyder bedre bio-produkter, lige fra øl til bioethanol og medicin.
celle cellekerne kunstige kromosomer designe liv syntestisk gær

Et hold af 200 forskere har skabt en såkaldt eukaryot celle af syntetiske kromosomer. (Foto: Shutterstock)

Tilbage i 2010 fremstillede den amerikanske forsker Craig Venter og hans hold ved J. Craig Venter Institute i La Jolla, Californien, for første gang en levende bakteriecelle med et arvemateriale, bygget af kemikalier fra hylden i laboratoriet.

Nu har et globalt hold af over 200 forskere taget et stort skridt på vejen mod at gøre det samme for en højere såkaldt eukaryot celle, dvs. med cellekerne og indre ’rumdeling’.

Historien kort
  • Forskere har bygget fem fulde kunstige kromosomer af en højere celle - den vigtige industri- og modelorganisme bagegær.
  • Dermed har de bygget over en tredjedel af gærens genom syntetisk, og de forventer en fuldt syntetisk gær i løbet af i år.
  • Gær deler meget grundlæggende biologi med os mennesker, og forskningen er et vigtigt skridt i at forstå vores biologi efter princippet: Byg liv for at forstå det.

Holdet har syntetiseret fem kromosomer af den encellede mikroorganisme, bagegær, (Saccharomyces cerevisiae) og vist, at de virker fuldt ud så godt som de normale kromosomer. (Læs mere om, hvordan forskerne har båret sig ad i boksen under artiklen)

Sammen med et sjette kromosom, som blev færdigt i 2014, har konsortiet Synthetic Yeast Project (Sc2.0) nu bygget over en tredjedel af gærens 16 kromosomer, og de resterende forventes alle at blive bygget og samlet i en levende gærcelle senere i år.

»Det her arbejde sætter scenen for at fuldende designede og syntetiske genomer, der kan hjælpe industrien til bedre produkter fra medicin til fødevarer, og det kan give svar på helt grundvidenskabelige spørgsmål,« siger genetikeren fra New York University, Jef Boeke, som er en af de ledende forskere bag studiet.

Den nye forskning er netop offentliggjort i hele syv artikler i det højt ansete videnskabelige tidsskrift Science.

Forskerkolleger er begejstrede

»Det er helt utroligt spændende og muliggør nogle fantastiske studier for at undersøge spørgsmål om kromosomernes udvikling og biologi i vores celler,« siger professor Jens Nielsen ved DTU Biosustain og Chalmers Tekniska Högskola i Göteborg, Sverige. Han har ikke været med i det nye studie.

Metoderne, konsortiet nu præsenterer for gærcellen, kan også anvendes til mere komplekse organiser med større kromosomer, og et beslægtet projekt er allerede begyndt, hvor man vil skabe kunstige menneske- og plantekromosomer i løbet af det næste årti.

Fakta om bagegær

Navn: Bagegær (Saccharomyces cerevisiae)

Genom: 16 kromosomer

DNA: 12.071.297 DNA-bogstaver

Industri: Bagegær er en skattet ’arbejdshest’, bl.a. fordi den er robust og tåler høje alkoholprocenter, lav pH og er god til at producere og udskille biomolekyler. Bruges til fremstilling af brød, øl, vin, bioethanol, insulin mm.

»Det her er et skridt videre mod den fagre, nye verden, hvor vi uden tvivl kommer til at kunne designe vores kromosomer på længere sigt,« siger professor Steen Rasmussen, der forsker i syntetisk biologi på Center for Fundamental Living Technology på Syddansk Universitet, og heller ikke har været med i studiet.

Industrien kan skyde genvej

Bagegær er en vigtig industriel mikroorganisme, så studiet er meget interessant i forhold til at optimere eksisterende processer til alt fra brød, øl, vin, biobrændsel og medicin.

Her giver kromosomerne med de nye designede ændringer en smutvej til målrettet at optimere gærcellerne med bestemte processer, hvor man meget hurtigere kommer i mål end med traditionelle metoder.

Man vil dermed kunne opbygge et bibliotek af gærceller med forskellige specifikke genetiske ændringer.

»Med sådan et bibliotek kan vi lave et screen, hvor man hurtigt kan lede efter noget, som får en gær til f.eks. at producere mere af et kemikalie,« siger Jens Nielsen.

Gærcellernes kromosomer kan modelleres

På længere sigt er der udsigt til masser af ny grundvidenskabelig viden.

En interessant indsigt fik forskerne, da de undervejs i processen rokerede rundt på store kromosomstykker mellem to kromosomer og mellem forskellige arter af gær.

»Cellerne voksede stadig bemærkelsesværdigt godt, selv om deres kromosomer var ændret dramatisk,« siger Jef Boeke.

Et mantra inden for syntetisk biologi lyder: ’Forstå livet ved at bygge det’, og fundet afslører, at gærcellernes kromosomer er mere modelérbare, end man troede.

kromosomer gærcelle

Gærens kromosomer i 3D struktur i cellekernen. Når forskerne flytter store bidder af kromosomer rundt, ændres strukturen dramatisk, men biologisk virker gærcellen ikke forandret. (Illustration: Science/Mercy et al.)

Forskerne kan boltre sig på ’kromosom-legeplads’

Forskerne kan med andre ord slå sig løs og boltre sig på en slags ’kromosom-legeplads’, hvor kromosomerne kan splittes og samles, som om det var legoklodser.

»Det her åbner op for, at man kan begynde at stille nogle utroligt spændende spørgsmål,« siger Jens Nielsen og peger på, at Sc2,0-holdet også er på vej med at samle alle 16 kromosomer på ét enkelt kromosom og se, hvad det betyder.

»Hvorfor er gær evolutionsmæssigt endt med 16 kromosomer, og hvorfor har andre organismer færre og mange flere? Der er ikke nødvendigvis en sammenhæng mellem antallet af kromosomer og den samlede genom-størrelse, så det er jo smadderspændende, hvorfor søren det er opstået,« siger Jens Nielsen.

En anden spændende retning er at skabe en ’minimal gær’ - ligesom Venter og kolleger allerede har gjort med en bakterie med et minimalt sæt af gener (473) - for at svare på det grundlæggende spørgsmål: Hvad er det minimale sæt gener, en højere eukaryot celle har brug for?

»Det er en af de ting, jeg godt kunne tænke mig at kigge på,« siger Jens Nielsen.

Ikke helt så enkelt som at lege med legoklodser

På sigt kan forskerne også designe kromosomer helt forfra, f.eks. samle alle gener af bestemte typer eller samle funktionelle moduler af gener, lidt ligesom softwaremoduler, hvor man kan bygge nye programmer ved at samle forskellige moduler eller legoklodser.

Helt så enkelt bliver det nok ikke.

»Da kollapser legoklods-analogien, fordi biologien ikke fungerer lineært, i modsætning til legoklodser,« siger Steen Rasmussen.

»I biologiske systemer er konteksten også vigtig. Det betyder, at hvis du flytter legoklodsen, så kan den gå fra at være en 8'er til lige pludselig at være en 2'er, eller den kan simpelthen forsvinde helt, fordi den kun eksisterer i den kontekst.«

Men ved at ’forstå livet ved at bygge det’, vil den slags kromosom-leg netop kunne belyse en masse om principperne for, hvordan genomer er organiseret og reguleret i cellerne, inklusiv principper som også gælder i højere, komplekse organismer som mennesket.

lego kromosomer

Forskerne kan splitte og samle kromosomer som legoklodser. Men det kan ikke sammenlignes fuldstændigt, for biologien fungerer ikke lineært, i modsætning til legoklodser. (Foto: Shutterstock)

Design er fremtiden

Ifølge Jef Boeke og kolleger er gærcellerne kun begyndelsen. Teknologierne til at bygge kromosomer er i dag så billige, at forskerne forudsiger, at projekter med at designe kunstige genomer vil blive ren rutine.

»Den næste designfront kan være levende systemer, der mindre og mindre ligner deres oprindelige genom og er mere lig helt nyt design,« skriver de i Science.

»Syntetisk biologi handler mere og mere om liv, som det kunne være. Så vi bliver langsomt nødt til at forstå biologien på en lidt anden måde - det bliver mere en design-videnskab,« siger Steen Rasmussen.

Giver nye muligheder ift. sygdomme

Vores egne menneskelige kromosomer vil forskerne også kaste sig over at skabe kunstigt og potentielt forbedre.

»Det kommer til at tage tid, fordi vores genom er 200 gange større end gærs, bare målt på baser, og vi er flercellede og meget mere komplicerede. Men på sigt kommer vi uden tvivl til at lave kunstige kromosomer til mennesker,« siger Steen Rasmussen.

»Det er jo fantastisk, for det giver mulighed med hensyn til sygdomme, hvor vi kan lave modifikationer, som kan hjælpe os selv på lang sigt.«

Genetikeren Jef Boeke er en af lederne bag projektet med et skabe en gær med et helt sæt kunstige kromosomer. Her fortæller han lidt om projektet. (Video: NYU Langone Medical Center/ YouTube)

Bygger kromosomer op fra bunden

I marts 2014 byggede forskerne i Sc2.0 det første kromosom - et af de mindste nr. 3 (SynIII) - med 272.871 DNA-baser. Siden har de optimeret og finjusteret designprocessen.

Selve opbygningen af kromosomerne sker i moduler, hvor forskerne først kemisk syntetiserer små stykker på 750 DNA-bogstaver og samler dem til stadigt større bidder (10-60.000 DNA-baser).

De store stykker integreres til sidst et ad gangen i et naturligt kromosom - stykket byttes ud med det tilsvarende naturlige stykke - og i alt har de brugt op til 33 bidder til ét kromosom.

For hver bid lader forskerne gærcellen gro og dele sig for at se, om noget halter, så de kan gå ind og fejlrette i DNA-sekvensen - nærmest som var det computerkoder - inden den næste bid sættes ind.

Forskerne ændrer også lidt ved kromosomerne, f.eks. slanker de dem cirka 10 procent ved at fjerne nogle overflødige elementer, og de indsætter små DNA-koder, som gør det let senere at manipulere med gener og flytte segmenter af kromosomerne.  

På den måde er det nu lykkedes at skabe de første fem kromosomer parallelt i fem forskellige gærcellelinjer, og de resterende er allerede godt på vej.

tabel kromosomer celler syntestisk kromosomer

Tabel med planen for at syntetisere alle gærens kromosomer. Tabellen viser, hvordan kromosomerne slankes ved et slette forskellige elementer og optimeres ved at indsætte og omskrive andre dele (Tabel: Science/Richardson et al.)

Samles til sidst i én gærcelle

Med det syntetiske kromosom SynXII er forskerne lykkedes med at samle det hidtil største kunstige DNA-molekyle på over en million DNA-baser.

Det er stadig kun 1/3.000 del af, hvad det vil kræve for at bygge et menneskeligt kromosom, så inden man når dertil, er der brug for nye teknologier.

Forskerne er begyndt at samle de syntetiske kromosomer i én gærcelle ved krydse to gær med hver deres kunstige kromosom.

De har indtil videre lavet celler med henholdsvis to og tre syntetiske kromosomer, og gæren er stadig en naturlig gær.

Lyt på Videnskab.dk!

Hver uge laver vi digital radio, der udkommer i form af en podcast, hvor vi går i dybden med aktuelle emner fra forskningens verden. Du kan lytte til den nyeste podcast i afspilleren herunder eller via en podcast-app på din smartphone.

Har du en iPhone eller iPad, kan du finde vores podcasts i iTunes og afspille dem i Apples podcast app. Bruger du Android, kan du med fordel bruge SoundClouds app.
Du kan se alle vores podcast-artikler her eller se hele playlisten på SoundCloud

Det sker