Annonceinfo

Ballade om Parkinson protein

Parkinssons syge er en af de værste neurodegenerative sydomme, og derfor er der stor fokus på at forstå mekanismerne for denne sygdom på molekylært niveau. Meget tyder på at et protein ved navn alpha-synuclein spiller en vigtig rolle, og det forekommer i store mængder i såkaldte Lewi bodies i Parkinson patienters hjerne som vist på billedet. Trods dette er der endnu ikke opnået enighed om hvad dette proteins rolle er. Fornyeligt blev forskningen i alpha-synucleins rolle ramt af et mindre jordskælv, der gør at vi bliver nødt til at revidere meget af det vi troede vi vidste om alpha-synuclein.

Proteiner er kroppens molekylære maskiner og på molekylært niveau bliver langt de fleste biologiske funktioner udført af et eller flere proteiner. For at en maskine skal fungere er nødvendigt at de forskellige dele i maskinen sidder rigtigt sammen. På samme måde er det vigtigt for proteiners funktion at have den korrekte rumlige struktur. Derfor er aktive proteiner typiske snoet sammen som et garnnøgle, der dermed placerer de forskellige dele af maskinen korrekt. Dette har man troet var nødvendigt for proteiners funktion indtil for godt et årti siden, hvor man opdagede proteiner der ikke er foldede men stadig er biologisk aktive.

Forskere har længe troet at alpha-synuclein var et sådant ufoldet protein, og der er publiceret hundredevis af videnskabelige artikler, der beskriver ufoldet alpha-synucleins egensskaber. Fornyeligt, blev der så publiceret et opsigtsvækkende studie i Nature, der viser at dette nok ikke er sandt og at alpha-synuclein trods alt er et foldet protein. Yderligere viser forfatterne, at proteinet ikke virker som enkelte molekyler, men sidder sammen i partikler med fire alpha-synuclein molekyler, en såkaldt teramer. Opdagelsen blev hurtigt bekræftiget af et andet forsker hold. Dermed er vi nok nødt til at opdatere vores opfattelse af hvordan alpha-synuclein virker i forhold til mekanismen i Parkinsons syge.

Hvad er der så gået galt i alle disse studier der finder alpha-synuclein til at være ufoldet? Den vigtigst faktor er nok at man har brugt protein der er produceret i genmanipulerede bakterier. Dette er normal procedure i meget biokemisk forskning, da det er vanskeligt at skaffe nok protein fra den naturlige kilde som i dette tilfælde er menneskeligt nervevæv. Desuden er der ofte blevet brugt hårdhændede metoder i de procedurer der er brugt til at isolere proteinet. Derfor har man længe arbejdet med en meta-stabil form af proteinet i stedet den stabile tetramer.

Det viser sig dog at forskningen i ufoldet alpha-synuclein ikke har været spildt. Forfatterne foreslår at alpha-synucleins sygdomsforårsagende mekanisme kræver at proteinet først går fra den stabile tetramer til den meta-stabile form, og derefter kan proteinet omdannes til den tilstand der er farlig for nerveceller. Studierne af ufoldet alpha-synuclein kan derfor bruges til at forstå anden halvdel af denne proces. Denne model åbner også op for udvikling af lægemidler imod Parkinsons syge. Hvis man kan udvikle molekyler der stabilisere tetrameren og dermed forhindrer at den bliver omdannet til den metastabile form, så ville de muligvis kunne forhindre udviklingen af sygdommen. Sådanne molekyler er der givet vis mange forskere rundt om i verden der forsøger på  udvikle netop nu.

Billede: Wikipedia.com, Creative Commons SA

Mere om kobber og Parkinsons Sygdom

Hej Magnus Kjærgaard

Tusinde tak for din kommentar.
Her er en artikel om kobber og det fejlfoldede Parkinson protein, som måske er lidt mere læsevenlig for de fleste end den sidste.
http://www.news-medical.net/news/20110615/Copper-induces-protein-misfold...

Det er mit indtryk, at Parkinsons Sygdom er en multifaktoriel sygdom, hvor kronisk kobberforgiftning er én af de medvirkende årsager, sandsynligvis i synergi med belastning med andre toksiske metaller som kviksølv, bly med flere samt visse pesticider.
Med til sagen hører også øget genetisk følsomhed overfor toksiske metaller, allergier overfor toksiske metaller, problemer med elimination af toksiske metaller, faktorer, som har indflydelse på integriteten af blod-hjerne-barrieren etc. etc..

Jeg har gennem ca. 11 år samlet på laboratorie-testresultater for kronisk tungmetalforgiftning fra neurologiske patienter foretaget af privatpraktiserende læger eller af lægeklinikker i udlandet.
Ud af ca. 75 testede parkinsonpatienter har alle på nær to tegn på kronisk kobber-forgiftning / - belastning.
Som kelaterende lægemiddel er der anvendt DMPS, Atamir eller DMSA.
Ingen af de testede parkinsonpatienter har tegn på akut kobberforgiftning, altså forhøjet kobberindhold i en normal blod- eller urin-prøve.

De fleste parkinsonpatienter får formindsket deres sygdomssymptomer (ikke at forveksle med deres bivirkningssymptomer af deres behandling med Parkinsonmedicin) , når de behandles med kelaterende lægemidler og korrigeres for de vitamin-, mineral-, aminosyre-mangler m.v. , som de måtte have eller for overkompensation med diverse mineralet m.v.
En afgiftningsbehandling for kronisk tungmetalforgiftning tager ofte år.
Da de kelaterende lægemidler for en periode øger tungmetalindholdet i blodet efter mobiliseret af tungmetallerne fra depoterne og inden de udskilles i urinen, så kan en afgiftningsbehandling forbigående medføre forværrede symptomer.

Re: Interessant link om kobber og misfoldet Parkinson protein

Hej Hanne

Du skal være obs. på at de ikke laver nogle egentlige eksperimenter, men kun computersimuleringer. Computersimuleringer af proteiner er ikke altid særligt pålidelige, så man bliver nødt til at tage deres konklusioner med et gran salt. De finder at kobber-ionerne får alpha-synuclein til at danne en struktur, der ligner den misfoldede struktur, og foreslår at det er det der får det hele til at misfolde. Det er tidligere vist med rigtige eksperimenter at der sker en strukturændring når man tilsætter metal-ioner til bl.a. alpha-synuclein, og her giver de så et mere detaljeret bud på hvad der sker.Det er vel en rimeligt plausibel forklaring, men man kan ikke sige at de beviser at det er det der får det til at misfolde.

Interessant link om kobber og misfoldet Parkinson protein

Hej Magnus Kjærgaard

Det er dejligt med en biokemiker her på Videnskab.dk

Måske har du en kommentar til denne artikel ?
http://www.nature.com/srep/2011/110614/srep00011/full/srep00011.html
Mechanism of copper(II)-induced misfolding of Parkinson's disease protein

Det er måske i denne forbindelse relevant at tage i betragtning, hvilken belastning det er for mennesker (og jorden, planterne og dyrelivet), når der årligt gennem svinegyllen udledes ca. 550 tons kobber til miljøet, og hvor det må formodes, at dette kobber spredes til drikkevand og fødevarer.

Re: Prionsygdomme.

Hej Hanne

Når man snakker om årsagen til BSE (kogalskab), så deler man det som regel op i (mindst) to forskellige situationer: Sporadisk og overført BSE. Om en ko udvikler sporadisk BSE afhænger af et komplekst samspil imellem genetiske og miljømæssige faktorer. Akkurat som Parkinssons og de andre protein misfoldningssygdomme. Kemikalier i omgivelserne kan derfor tænkes at være en medvirkende faktor i sporadisk BSE, men er nok langt fra den eneste afgørende faktor.

Mht. om det er bevist at prioner for ”raske” proteiner til at fejlfolde, så kan man jo altid diskutere hvornår noget er endeligt bevist. Det er relativt let at vise in vitro at hvis man tilsætter prion-formen til den raske form, så bliver det hele til prion formen. Der er dog et stykke derfra til at kunne konkludere at prioner i maden forårsager BSE. Prionerne skal først overleve angreb fra syre og proteaser i fordøjelsessystemet. De er generelt meget stabile, så det er der nok heller ikke så meget tvivl om at de kan mere. Dernæst skal de optages over tarmvæggen og ind i blodbanen, føres via blodbanen til hjernen og passere blod-hjerne barrieren. Nu bevæger jeg mig ret langt uden for områder hvor jeg har nogen ekspertise, men jeg mener også at det er rimeligt dokumenteret at det kan ske. Du kan evt. Læse mere her:

http://www.nature.com/nrmicro/journal/v4/n3/full/nrmicro1346.html

Så konklusionen er at man godt kan operere med flere kilder til prioner, selv i en klassisk videnskabelig tankegang med linære årsag-virknings forhold.

Prionsygdomme.

Prion-sygdomme findes hos både mennesker f.eks. Creutzfeldt-Jakobs-sygdom samt varianten af Creutzfeldt-Jakobs-sygdom, som opstår, når kvægformen BSE smitter mennesker, og blandt dyrene, hvor man i Danmark kender dem fra kvæg i form af Bovin Spongiform Encefalopati (BSE) også kaldet ”kogalskab”, og fra får / ged i form af Scrapie.

Man henregner prioner til infektiøse proteiner og har set smitteoverførsel ved:
- kontakt, hvor det mest kendte nok er, at smitten med prionsygdommen Kuru hos kannibaler menes at overføres ved indtagelse af hjernevæv.
- ved operationer / brug af urene instrumenter / transplantationer.
- overførsel fra moderdyr til foster.

Man mener, at disse fejlfoldede prioner ”smitter” raske proteiner og bevirke, at disse også fejlfolder og bliver til prioner, men hvorvidt denne teori er videnskabelig bevist, ved jeg ikke.
Måske Biokemiker Ph.D. Magnus Kjærgaard ved det ?

Mark Purdey, England - en økologisk landsmand og biolog havde en hypotese om, at BSE hos kvæg skyldes eksponering for en kombination af pesticider og tungmetaller. En hypotese, som Mark Purdey blev hånet meget for.
Men hvem siger, at prioner ikke kan dannes på flere forskellige måder ?
Måske skulle vi her i Vesten lære lidt mere af den Østlige filosofi, hvor man måske i mindre grad tænker lineært.

Der er forskere, som henregner Parkinsons Sygdom til prionsygdommene.
Det er synd, at Mark Purdey ikke lever mere ellers ville han have frydet sig over, at man i dag fremstiller Parkinson-ramte cellekulturer eller Parkinson-syge mus / rotter ved at udsætte cellerne /dyrene for de to pesticider Paraquat og Maneb. Maneb indeholder tungmetallet Mangan.
Også Prof. David R. Brown finder, at en øget mængde Mangan får proteiner til at fejlfolde sig.

Links:
http://www.ssi.dk/Smitteberedskab/Infektionshygiejne/Infektionshygiejnis...
http://en.wikipedia.org/wiki/David_R._Brown_%28neuroscientist%29
http://www.evenbetternow.com/documents/Liposomal%20Glutathione-Zeevalk-2...

Magnus Kjærgaard

Tusinde tak for rettelsen.
Jeg havde forkortet i mit oprindelige indlæg, så der kom rod i begreberne og beklager hermed min fejl.
Som regel har jeg en kemiingeniør til at læse korrektur på mine indlæg, hvis de indeholder viden om kemi, men jeg havde været så uforsigtig at have sprunget vedkommende.

Jeg er helt enig med dig i, at det er Cystein (og ikke Methionin), som har en betydning for den tredimensionelle foldning af et protein.
Derimod skriver jeg ikke, at Alpha-synuclein indeholder Cystein.
Alpha-synuclein indeholder derimod den svovlholdige aminosyre Methionin.

Tungmetaller ødelægger svovlbindinger samt selenbindinger og kan dermed ødelægge proteiner, som indeholder disse, hvilket vil sige proteiner med aminosyrerne Methionin, Cystein, Cystin, Selenomethionin og Selenocystein kan ødelægges.

Re: prioner?

Hej Lasse
Det er et rigtigt godt spørgsmål som jeg nok ikke kan give et helt entydigt svar på, da det i sidste ende handler om definitioner. Alpha-synuclein har mange af de samme egenskaber som prioner og der har nok en lignende struktur i den misfoldede tilstand. Hvis man tilsætter bare en lille smule misfoldet alpha-synuclein til den normale form, så misfolder det hele meget hurtigt. Det er den samme mekanisme som prionerne bruger til at smitte med, så på molekylært niveau minder de om hinanden. Når det er sagt, så plejer man kun at bruge ordet prion om det klassisk prion protein og en række proteiner fra gær. Jeg tror den kritiske forskel er om man kan have smitte fra individ til individ, hvilket man ikke regner med er tilfældet for Parkinsons. Det er elvfølgeligt også et spørgsmål om at proteinerne ikke har mulighed for at hoppe fra en person til en anden. Hvis man i et tankeeksperiment forestillede sig at man spiste hjerner fra Parkinson-patienter, så kunne det godt være at man ville blive smittet. Jeg vil af flere grunde ikke anbefale at man forsøger eksperimentet, men man kender jo noget lignende fra f.eks. sygdommen kuru hos kannibaler fra Papua New Guinea.

prioner?

Tak for en meget spændende artikel.

Fejlfoldede, sygdomsfremkaldende proteiner: det lyder beslægtet med Creutzfeldt-Jakob og BSE? Har det noget med hinanden at gøre? Er alfa-synuklein et prion?

Re: Om Parkinsons Sygdom og alpha-synuclein.

Som du rigtigt skriver er alpha-synuclein fejlfoldet hos Parkinson patienter. Den ufoldede form fejlfolder spontant, hvorimod den foldede tetramere form tilsyneladende ikke fejlfolder. Det er derfor forskellen imellem disse to tilstande er vigtig, og der er håb om at man kan forhindre fejlfoldningen ved at stabilisere tetrameren.

Jeg vil ikke påstå at være ekspert i de medicinske aspekter af Parkinsons, men jeg tror også at der er ret bred enighed om at Parkinsons sygdom afhænger af et komplekst samspil imellem arvelige og miljømæssige faktorer som vi kun lige er begyndt at forstå. Med hensyn til metal-ioner, så er det veldokumenteret at langvarig udsættelse for disse stoffer øger risikoen for Parkinson og de dermed kan være en medvirkende faktor. Man kan vise i in vitro forsøg at mange metal-ioner øger fejlfoldningen af alpha-synuclein. Det har dog næppe noget med hverken svovlbroer eller PDI at gøre. Dels har ikke redox-aktive metal-ioner samme effekt, men mere vigtigt så har alpha-synuclein ikke nogen cysteiner. Dermed har den ingen svovlbroer der kan blive reduceret og har heller ikke brug for PDI. Methionin kan for øvrigt ikke danne svovlbroer.

Om Parkinsons Sygdom og alpha-synuclein.

Mig bekendt, så plejer alpha-synuclein hos patienter med Parkinsons Sygdom at blive omtalt som fejl-foldet (mis-folded) og ikke u-foldet ?
Se. f.eks.:
Alpha-synuclein misfolding and neurodegenerative diseases.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18855701

Bemærk venligst at det i mere end 10 år har været kendt, at kviksølv og andre tungmetaller kan mistænkes for at være en årsag til dannelse af alfa-synuclein ved Parkinsons Sygdom.
Jævnfør arbejde af A.L. Fink et &.
Metal-triggered structural transformations, aggregation, and fibrillation of human alpha-synuclein. A possible molecular NK between Parkinson's disease and heavy metal exposure.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11553618

Endvidere er det formentlig af betydning, at der er synergi imellem sprøjtemidler (pesticider) og tungmetaller.
Synergistic Effects of Pesticides and Metals on the Fibrillation of α-Synuclein: Implications for Parkinson’s Disease
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0161813X02000670

Når man ikke forsker i især kviksølvs mulige årsag til udvikling af misfoldet alpha-synuclein ved neurologiske sygdomme som f.eks. Parkinsons Sygdom, så skyldes det, i mine øjne, modstridende interesser hos magtfulde industrier.
F.eks. har vaccineindustrien stor interesse i at tilsætte deres vacciner det kviksølvholdige konserveringsmiddel Thiomersal (samt aluminium-holdigt vaccine adjuvans).
Og medicinalindustri bag produktion af symptomdæmpende Parkinsonmedicin har ingen økonomiske interesse i at forske i årsagen / årsagerne til Parkinsons Sygdom, så vil de jo save den gren over de selv sidder på.

For os, som har haft timer i biokemi, så vides det, at tungmetaller denaturerer proteiner, idet de ødelægger svovlbindingerne.
Særligt svovlbindingerne mellem de svovlholdige aminosyrer (cystein og methionin) har en betydning for den tredimensionelle foldning af et protein.
Enzymet Protein Disulphide isomerase (PDI), som er ansvarlig for korrekt foldning af protein, indeholder 4 Cystein molekyler og kan derfor antages, at ødelægges af tungmetaller.
Angående dannelse af fejlfoldet alfa-synuclein, så kan der formodes at være flere mekanismer involveret end de to nævnte.

Superstrengteori

Måske skyldes forvirringen, at forskerne bruger en alt for "grovkornet" kikkert.

Log ind eller opret konto for at skrive kommentarer

Seneste blogindlæg

Udgiv indhold

Magnus Kjærgaard

Annonceinfo